Von der intrinsischen PIDDosom-Aktivierung zur chemischen Modulation

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Caspase-2, eine Initiator-Caspase, spielt eine entscheidende Rolle beim programmierten Zelltod als Reaktion auf bestimmte zelluläre Belastungen. Seine Aktivierung wird durch das PIDDosom erleichtert, einen Multiproteinkomplex, der sich unter Bedingungen genotoxischen Stresses zusammensetzt. Trotz der Bedeutung von Caspase-2 sind die Mechanismen, durch die es den Zelltod auslöst, unklar geblieben, da es Effektor-Caspasen nicht direkt aktivieren kann. Neuere Forschungen schließen diese Lücke, indem sie zeigen, dass Caspase-2 BID direkt verarbeitet und den mitochondrialen Weg der Apoptose einleitet.

Darüber hinaus entdeckte das Team HUHS015, eine Verbindung, die spezifisch die Caspase-2-vermittelte Apoptose unabhängig vom PIDDosom aktiviert. Die Studie hebt auch die strukturellen Unterschiede zwischen menschlicher und Maus-Caspase-2 hervor, die HUHS015-Derivaten Selektivität für menschliche Caspase-2 verleihen.

Zu den wichtigsten Ergebnissen der Studie zählen:

  • BID ist für die PIDDosome-induzierte, Caspase-2-vermittelte Apoptose unerlässlich. Caspase-2 spaltet BID direkt, was dann den mitochondrialen Weg signalisiert, der zur Apoptose führt.
  • Identifizierung von HUHS015 als spezifischer Aktivator von Caspase-2. Diese Verbindung aktiviert die Caspase-2-vermittelte Apoptose unabhängig vom PIDDosom und erfordert für ihre Wirkung BID.
  • Strukturelle Spezifität von Caspase-2-Agonisten. HUHS015 und seine Derivate zielen selektiv auf menschliche Caspase-2 ab, da es im Vergleich zur Maus-Caspase-2 zwei entscheidende Aminosäureunterschiede in der Interdomänen-Linkerregion gibt.

    • Die Ergebnisse erläutern die Rolle von Caspase-2 bei der Apoptose, insbesondere im Zusammenhang mit genotoxischem Stress und seiner Verbindung zu BID. Die Entdeckung von HUHS015 und seinen Derivaten als potente Aktivatoren der menschlichen Caspase-2 bietet einen neuen Ansatz zum Verständnis der physiologischen Funktionen des durch Caspase-2 vermittelten Zelltods. Diese Verbindungen stellen vielversprechende Werkzeuge für die weitere Erforschung der Biologie von Caspase-2 dar und können als Grundlage für die Entwicklung von niedermolekularen Arzneimitteln gegen Krankheiten dienen, die mit dysregulierter Apoptose in Zusammenhang stehen.

    Die Arbeit mit dem Titel „Dissecting caspase-2-mediated cell death: from intrinsic PIDDosome activation to chemical modulation“ wurde veröffentlicht An Protein & Zelle.

    Weitere Informationen:
    Mengxue Zeng et al., Analyse des durch Caspase-2 vermittelten Zelltods: von der intrinsischen Aktivierung des PIDDosoms zur chemischen Modulation, Protein & Zelle (2024). DOI: 10.1093/procel/pwae020

    Zur Verfügung gestellt von Higher Education Press

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