3D-Formen viraler Proteine ​​deuten auf bislang unbekannte Rollen hin

Es ist schwierig, mit Viren Schritt zu halten. Sie entwickeln sich schnell weiter und entwickeln regelmäßig neue Proteine, die ihnen helfen, ihre Wirte zu infizieren. Diese schnellen Veränderungen bedeuten, dass Forscher immer noch versuchen, eine Vielzahl viraler Proteine ​​zu verstehen und genau zu verstehen, wie sie die Infektionsfähigkeit von Viren erhöhen – Wissen, das für die Entwicklung neuer oder besserer Behandlungen zur Virenbekämpfung von entscheidender Bedeutung sein könnte.

Nun hat ein Team von Wissenschaftlern der Gladstone Institutes und des Innovative Genomics Institute unter der Leitung von Dr. Jennifer Doudna rechnergestützte Werkzeuge eingesetzt, um die dreidimensionalen Formen von fast 70.000 viralen Proteinen vorherzusagen.

Die Forscher passten die 3D-Formen an die Strukturen von Proteinen an, deren Funktionen bereits bekannt sind. Da die Struktur eines Proteins direkt zu seiner biologischen Funktion beiträgt, liefert ihre Studie neue Erkenntnisse darüber, was genau diese weniger bekannten Proteine ​​tun.

Zu ihren weiteren Erkenntnissen gehört veröffentlicht in der Zeitschrift Naturentdeckten die Forscher einen wirkungsvollen Weg, mit dem Viren das Immunsystem umgehen. Tatsächlich stellten sie fest, dass Bakterien infizierende Viren und solche, die höhere Organismen – einschließlich des Menschen – infizieren, einen ähnlichen, uralten Mechanismus haben, um die Immunabwehr des Wirts zu umgehen.

„Wenn Viren mit Pandemiepotenzial auftauchen, ist es wichtig, herauszufinden, wie sie mit menschlichen Zellen interagieren“, sagt Doudna, die auch Professorin an der UC Berkeley und Forscherin am Howard Hughes Medical Institute ist. „Unsere neue Studie bietet ein Instrument, um vorherzusagen, was diese neu auftretenden Viren anrichten können.“

Sequenz versus Form

Um die Funktion eines Proteins herauszufinden, suchen Forscher normalerweise nach Ähnlichkeiten zwischen seiner speziellen Sequenz von Aminosäure-„Bausteinen“ und den Aminosäuresequenzen anderer Proteine ​​mit bekannter Funktion. Da sich Viren jedoch so schnell entwickeln, weisen viele virale Proteine ​​keine großen Ähnlichkeiten mit bekannten Proteinen auf.

Doch genauso wie sich durch unterschiedliche Kombinationen von Bausteinen sehr ähnliche Strukturen aufbauen lassen, können auch Proteine ​​mit unterschiedlichen Sequenzen gemeinsame dreidimensionale Formen aufweisen und ähnliche biologische Rollen spielen.

„Wir haben Ähnlichkeiten zwischen Proteinformen als vielversprechende Alternative zur Bestimmung der Funktion viraler Proteine ​​betrachtet“, sagt Dr. Jason Nomburg, Postdoktorand in Doudnas Labor in Gladstone und Erstautor der Studie. „Wir fragten uns: Was können wir aus Proteinstrukturen lernen, das uns möglicherweise entgeht, wenn wir nur die Sequenzen betrachten?“

Um diese Frage zu beantworten, wandte sich das Team einer frei zugänglichen Forschungsplattform namens AlphaFold zu, die die 3D-Form eines Proteins anhand seiner Aminosäuresequenz vorhersagt. Sie verwendeten AlphaFold, um die Formen von 67.715 Proteinen aus fast 4.500 Virenarten vorherzusagen, die Eukaryoten (Organismen wie Pflanzen, Tiere und Menschen, die DNA im Zellkern enthalten) infizieren. Anschließend verglichen sie mithilfe eines Deep-Learning-Tools die vorhergesagten Strukturen mit denen bekannter Proteine ​​anderer Viren sowie nicht-viraler Proteine ​​von Eukaryoten.

„Dies wäre ohne die jüngsten Fortschritte bei diesen Arten von Computerwerkzeugen, die es uns ermöglichen, Proteinstrukturen genau und schnell vorherzusagen und zu vergleichen, nicht möglich gewesen“, sagt Nomburg.

Unerwartete Verbindungen

Das Team stellte fest, dass 38 Prozent der neu vorhergesagten Proteinformen mit bereits bekannten Proteinen übereinstimmten, und fand wichtige Verbindungen zwischen ihnen.

Einige der neu vorhergesagten Strukturen gehören beispielsweise zur Gruppe der sogenannten „UL43-ähnlichen Proteine“, die in menschlichen Herpesviren vorkommen, zu denen auch jene Viren zählen, die Mononukleose und Windpocken verursachen.

„Diese neuen viralen Proteine ​​sehen bekannten nicht-viralen Proteinen in Säugetierzellen, die dabei helfen, die Bausteine ​​von DNA und RNA durch Membranen zu transportieren, erschreckend ähnlich“, sagt Nomburg. „Vor dieser Arbeit wussten wir nicht, dass diese Proteine ​​als Transporter fungieren könnten.“

Das Team fand auch Übereinstimmungen zwischen den neu vorhergesagten viralen Proteinstrukturen und den Strukturen anderer viraler Proteine. Besonders bemerkenswert ist, dass die Analyse eine Strategie zur Umgehung der Immunabwehr des Wirts aufdeckte, die sowohl bei Viren, die Tiere infizieren, als auch bei Viren, die als Phagen bezeichnet werden und Bakterien infizieren, weit verbreitet ist. Dieser Mechanismus scheint im Laufe der Evolution erhalten geblieben zu sein.

„Das ist ein sehr spannendes Gebiet, denn es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die angeborene Immunität komplexer Organismen, einschließlich des Menschen, vielen verschiedenen Arten angeborener Immunität bei Bakterien ähnelt“, sagt Nomburg. „Wir werden diese evolutionären Zusammenhänge genauer untersuchen, denn ein besseres Verständnis der Art und Weise, wie unsere Zellen auf Viren reagieren, könnte zu neuen Ansätzen zur Verbesserung der antiviralen Abwehr führen.“

Inzwischen hat das Team die 70.000 neu vorhergesagten viralen Proteinstrukturen sowie die Daten aus ihren neuen Analysen öffentlich zugänglich gemacht. Diese Ressourcen könnten anderen Forschern die Möglichkeit bieten, zusätzliche strukturelle Verbindungen zwischen Proteinen zu entdecken, die das Wissen darüber vertiefen, wie Viren mit ihren Wirten interagieren.

„Aus der Perspektive der Bekämpfung von Krankheiten ist diese Arbeit spannend, weil sie neue mögliche Ansätze für die Entwicklung breit wirksamer antiviraler Therapien aufzeigt“, sagt Doudna. „Wenn wir beispielsweise gängige, konservierte Wege finden, mit denen Viren die Immunität umgehen, könnte dies zu potenten antiviralen Mitteln führen, die gegen viele verschiedene Viren gleichzeitig wirksam sind.“