Der molekulare Überwachungsweg teilt den Zellen mit, wenn ihnen die Lipide ausgehen

Forscher von UT Southwestern haben einen molekularen Weg entdeckt, der es Zellen ermöglicht, zu erkennen, wann ihre Lipidvorräte erschöpft sind, was eine Aktivitätsflut auslöst, die Hunger verhindert. Die Ergebnisse, berichtet in Naturkönnte eines Tages zu neuen Wegen zur Bekämpfung von Stoffwechselstörungen und einer Vielzahl anderer Gesundheitszustände führen.

„Lipide sind entscheidend für die Energieversorgung und dienen als Komponenten für Membranen und andere Zellstrukturen“, sagte Studienleiter Peter Douglas, Ph.D., Assistenzprofessor für Molekularbiologie an der UT Southwestern. „Der von uns entdeckte Mechanismus scheint eine Möglichkeit für Zellen zu sein, Lipidspiegel universell zu messen, ohne zwischen der großen Vielfalt verschiedener Lipidtypen unterscheiden zu müssen.“

Dr. Douglas, ein Mitglied des Hamon Center for Regenerative Science and Medicine an der UT Southwestern, erklärte, dass Säugetierzellen Zehntausende verschiedener Arten von chemisch unterschiedlichen Lipiden besitzen, eine Klasse von Molekülen, die aus Kohlenwasserstoffketten bestehen, die am energiereichsten sind Chemikalien im Körper. In den 1990er Jahren entdeckten die UT-Southwestern-Nobelpreisträger Michael Brown, MD, und Joseph Goldstein, MD, beide Professoren für Molekulargenetik und Innere Medizin, den ersten Lipidsensorweg: den SREBP-Signalweg, der den Zellen hilft, den Cholesterinspiegel zu regulieren, indem er a wahrnimmt Art von Lipiden, die Sterole genannt werden.

Komponenten im SREBP-Weg führen dieses Kunststück aus, indem sie Sterolmoleküle direkt binden. Um jedoch der schieren Anzahl unterschiedlicher Lipidtypen gerecht zu werden, seien wahrscheinlich zusätzliche Sensormechanismen in der Zelle vorhanden, sagte Dr. Douglas.

Auf der Suche nach einem Mechanismus, den Zellen allgemein anwenden könnten, um Lipidspiegel zu erfassen, hungerten die Forscher Caenorhabditis elegans aus, eine Spulwurmart, die als gemeinsames Labormodell dient und viele Gene mit Menschen teilt. Als diesen Tieren 24 Stunden lang die Nahrung entzogen wurde, sahen die Forscher, dass sich ein Protein, das als nuklearer Hormonrezeptor 49 (NHR-49) bekannt ist, vom Cytosol – dem flüssigen Bestandteil der Zellen – zum Zellkern bewegte, wo es eine Kaskade von Genaktivität, die den Transport anderer Proteine ​​zur Zelloberfläche veranlasste, um extrazelluläre Nährstoffe zu sammeln.

Die Forscher fanden heraus, dass NHR-49 bei guter Ernährung von C. elegans durch ein Protein namens RAB-11.1 an Ort und Stelle gehalten wurde. Dieses Protein fällt in eine Klasse, die als kleine G-Proteine ​​bekannt ist und von dem verstorbenen Alfred G. Gilman, MD, Ph.D., einem Nobelpreisträger und langjährigen Lehrstuhl für Pharmakologie an der UTSW, der später als Dekan der Medizinischen Fakultät fungierte, entdeckt wurde Vizepräsident für akademische Angelegenheiten und Provost. Aber unter Hungerbedingungen setzte RAB-11.1 NHR-49 frei und ermöglichte seinen nuklearen Eintritt.

Weitere Experimente zeigten, dass diese Freisetzung durch das Fehlen eines als Geranylgeranylpyrophosphat bekannten Lipids ausgelöst wird. Da Zellen fast jedes Lipid als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Geranylgeranylpyrophosphat verwenden können, diente seine Anwesenheit als universelles Signal für akzeptable Lipidspiegel in Zellen, erklärte Dr. Douglas.

Er fügte hinzu, dass frühere Forschungen anderer Labors gezeigt hätten, dass Komponenten dieses Signalwegs bei einer Reihe von Krankheiten und Gesundheitsproblemen aktiv sind, darunter Stoffwechselerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Virusinfektionen, neurologisches Altern und einige Krebsarten. Die Manipulation dieses neuen Lipidsensorwegs könnte schließlich zu neuen Behandlungen für diese Erkrankungen führen, sagte Dr. Douglas.

Dr. Douglas ist Stipendiat der Southwestern Medical Foundation in biomedizinischer Forschung und Stipendiat des Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT).

Andere UT Southwestern-Forscher, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Abigail Watterson, Lexus Tatge, Naureen Wajahat, Sonja LB Arneaud, Rene S. Fonseca, Shaghayegh T. Beheshti, Patrick Metang, Melina Mihelakis, Kielen R. Zuurbier, Chase D. Corley, Ishmael Dehghan und Jeffrey G. McDonald.