Forscher entdecken, dass Proteinaggregate Löcher in die Kernmembran bohren

Forscher der niederländischen Universität Utrecht haben einen neuen Weg entdeckt, auf dem die mit der Huntington-Krankheit verbundenen toxischen Proteinaggregate Nervenzellen schädigen und zu deren Absterben führen können.

Die Studie, veröffentlicht am 16. August in der Zeitschrift für Zellbiologielässt darauf schließen, dass die Aggregate Löcher in die Membran bohren können, die den Zellkern vom Rest der Zelle trennt, wodurch die DNA im Zellkern beschädigt und die Aktivität neuronaler Gene verändert wird.

Die Huntington-Krankheit ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Mutation im HTT-Gen verursacht wird. Diese führt dazu, dass Zellen ungewöhnlich große Mengen des Huntingtin-Proteins produzieren. Diese vergrößerten Huntingtin-Proteine ​​sammeln sich in Zellen und schädigen sie auf verschiedene Weise. Wie genau dies zum Absterben von Nervenzellen führt, ist jedoch noch unklar.

Unter der Leitung des Doktoranden Giel Korsten aus der Gruppe von Lukas Kapitein entdeckten die Forscher bei der Untersuchung von Neuronen, die die erweiterte Version des Proteins exprimieren, einen wichtigen neuen Weg, auf dem Huntingtin-Aggregate Zellen schädigen.

Die Forscher stellten fest, dass viele der Nervenzellen Brüche in der Membran aufwiesen, die den Zellkern vom Rest der Zelle trennt. Diese Barriere, die sogenannte Kernhülle, schützt und reguliert die Chromosomen im Zellkern und ermöglicht ihnen, Gene je nach Bedarf ein- und auszuschalten.

Kapitein und seine Kollegen stellten fest, dass sich im Inneren des Zellkerns Huntingtin-Aggregate bilden, die das Proteinnetzwerk zerstören, das der Kernhülle zugrunde liegt und sie verstärkt, wodurch die Membran leichter reißt.

Mithilfe einer speziellen Technik namens Expansionsmikroskopie konnten die Forscher die Kernaggregate detailliert visualisieren. Dabei stellten sie fest, dass winzige Fibrillen aus den Aggregaten herausragen und durch das Geflecht unter der Kernhülle ragen. Die Aggregate könnten auch die Fähigkeit der Zelle beeinträchtigen, die Hülle wieder zu verschließen, wenn sie einmal reißt, fanden die Forscher heraus.

„Wir haben entdeckt, dass die mit der Huntington-Krankheit verbundenen Aggregate Risse in der Kernhülle verursachen, die ihre Barrierefunktion beeinträchtigen“, sagt Kapitein.

Mit der Zeit führen diese Störungen der Kernhülle wahrscheinlich zu einer Schädigung der DNA der Nervenzelle und einer Fehlregulation neuronaler Gene. Dabei handelt es sich um Zelldefekte, die bereits mit der Pathologie der Huntington-Krankheit in Verbindung gebracht wurden.

Kapitein weist darauf hin, dass mehrere andere neurodegenerative Erkrankungen, darunter bestimmte Arten der amyotrophen Lateralsklerose und der frontotemporalen Demenz, mit der Bildung von Proteinaggregaten im Zellkern verbunden sind.

„Wir vermuten, dass durch Kernaggregate verursachte Risse in der Kernhülle einen häufigen Faktor für die Neurodegeneration darstellen, der eine Kaskade deregulierter Prozesse auslöst, die im Nervenzelltod und in der Neuroinflammation gipfeln“, sagt Kapitein.