Wissenschaftler am UCL haben eine neue Rolle der Ribosomen bei der Faltung neuer Proteine in Zellen entdeckt. Papier In Natur.
Ribosomen, die speziellen molekularen Maschinen der Zelle für die Proteinsynthese, stellen alle Proteine des Lebens her, indem sie jeweils einen Aminosäurebaustein zusammensetzen. Während sie synthetisiert werden, versuchen diese entstehenden Proteine gleichzeitig, sich zu falten, während sie noch mit ihrem Eltern-Ribosom verbunden sind. Dies wird als kotranslationale Proteinfaltung bezeichnet.
Das Verständnis der genauen Proteinfaltung bleibt eine zentrale Herausforderung für Wissenschaftler, und diese kotranslationale Faltung ermöglicht es Zellen, die sichere und effiziente Produktion und Zusammensetzung neuer Proteine in ihrem funktionellen nativen Zustand sicherzustellen. Fehlende oder anormale Faltung wird mit einer Vielzahl verheerender Krankheiten in Verbindung gebracht.
Da das Verständnis der Proteinfaltung größtenteils aus Laborexperimenten mit isolierten Polypeptiden in Massenlösungen (und nicht speziell am Ribosom) stammt, hat es sich als schwierig erwiesen, Befunde am Ribosom (ein eher realistischer Versuchsrahmen), die erhebliche Unterschiede in der Faltung zeigen, mit Befunden aus isolierten Rückfaltungsstudien in Einklang zu bringen.
In der neuen Arbeit haben Wissenschaftler gezeigt, dass Ribosomen für den Faltungsprozess eine noch wichtigere Rolle spielen als bisher angenommen, da sie die Faltungswege steuern, indem sie die Energie und Stabilität der neuen Peptidketten beeinflussen.
Durch die experimentelle Erfassung und Abbildung von Schnappschüssen der Proteinsynthese entstehender Ketten an ihren Ribosomen haben die Forscher die strukturelle Grundlage dafür entdeckt, wie sich die Thermodynamik der co-translationalen Proteinfaltung von der in einer Massenlösung unterscheidet. Sie konnten zeigen, dass Ribosomen die globalen Eigenschaften entfalteter Proteine beeinflussen.
Sie fanden heraus, dass entfaltete Proteine am Ribosom ausgedehnte Strukturen annehmen, während sie außerhalb des Ribosoms kompakter und kugelförmiger werden. Diese sogenannte „entropische Destabilisierung“ des entfalteten Zustands ist der Hauptgrund dafür, wie das Ribosom den Proteinfaltungsweg verändert, indem es die Bildung von co-translationalen Faltungszwischenprodukten unterstützt. Dabei handelt es sich um diskrete, teilweise gefaltete Formen des entstehenden Proteins, die isoliert nicht vorhanden oder sehr instabil sind, am Ribosom jedoch langlebig sind.
Diese thermodynamischen Effekte tragen auch dazu bei, dass das Ribosom die entstehenden Proteine vor einer durch Mutationen verursachten Entfaltung schützt. Dies impliziert, dass die kotranslationale Faltung ein entscheidender Mechanismus ist, der die Proteinentwicklung produktiv unterstützt, indem er die Proteinassemblierung während der Biosynthese erleichtert, aber möglicherweise auch potenziell schädliche Fehlfaltungsereignisse fördert, die mit Krankheiten in Verbindung stehen – was zeigt, dass das Ribosom sowohl für das Leben unerlässlich ist, da es die Proteinfaltung erleichtert, als auch an Krankheiten beteiligt sein kann.
Der Hauptautor Professor John Christodoulou (UCL Structural & Molecular Biology) sagte: „Wir haben herausgefunden, dass Ribosomen für die Faltung und Fehlfaltung von Proteinen noch wichtiger sind als bisher angenommen. Das legt nahe, dass die Rolle der Ribosomen in künftige Forschungen zu diesem lebenswichtigen Bestandteil des Lebens einbezogen werden sollte.“
„Die Mehrheit der Proteine kann sich nur während ihrer Biosynthese am Ribosom in ihre aktive Form falten, so dass ein Verständnis des Prozesses und insbesondere der neuen Strukturen der gebildeten co-translationalen Zwischenprodukte für die Entwicklung eines besseren Verständnisses von Krankheiten wichtig sein kann.“
„Da einige Proteine an Krankheiten wie Krebs beteiligt sind, hoffen wir, unsere Forschung fortsetzen zu können, um herauszufinden, ob diese neuen Erkenntnisse über die Proteinfaltung am Ribosom zu neuen Behandlungsansätzen führen könnten.“
Mehr Informationen:
Julian O. Streit et al, Das Ribosom verringert den entropischen Nachteil der Proteinfaltung, Natur (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07784-4