Etwa die Hälfte des menschlichen Genoms besteht aus DNA-Fragmenten, die von alten Viren stammen. Diese „transponierbaren Elemente“ (TEs) spielen bekanntermaßen verschiedene Rollen bei der Modulation der Genexpression und der Krankheitsentwicklung. Nun hat ein internationales Team unter der Leitung von KAUST-Forschern gezeigt, dass ein weit verbreitetes transponierbares Element namens LINE-1-RNA eine positive Rolle bei der Auslösung der Knochenreparatur spielt, mit potenziellen Anwendungen bei der Behandlung von Osteoporose und vielen anderen Krankheiten.
Das Papier ist veröffentlicht In Das EMBO Journal.
„Früher bezeichneten Wissenschaftler TEs als ‚Junk-DNA‘ und dachten, sie seien irrelevant oder sogar schädlich“, sagt die Forscherin Arianna Mangiavacchi von der KAUST, die mit dem Fakultätsmitglied Valerio Orlando und seinen Kollegen an der Studie arbeitete. „Jetzt werden jedoch viele positive Rollen von TEs aufgedeckt und unsere Arbeit zur Knochenreparatur trägt zu neuem Wissen auf diesem Gebiet bei.“
Die Forschung von Mangiavacchi und Orlando konzentriert sich auf Alterungsprozesse und darauf, wie der Körper im Laufe der Zeit auf Umweltstressoren reagiert. Wissenschaftler wissen, dass der TE-Spiegel mit zunehmendem Alter zunimmt, aber ihre Rolle für die Gewebegesundheit ist noch nicht gut erforscht. Frühere Arbeiten von Mangiavacchi und seinen Kollegen deuteten auf einen Zusammenhang zwischen der LINE-1-RNA-Aktivität und der Knochengesundheit hin, daher versuchte das Team, die zugrunde liegenden Mechanismen zu überprüfen.
Zunächst führte das Team Sequenzierungsexperimente an Mäusen mit Knochenbrüchen durch und stellte fest, dass TEs, insbesondere LINE-1-RNA, nach dem Bruch für einen kurzen Zeitraum hochreguliert waren.
„Weitere Untersuchungen zeigten, dass LINE-1-RNA ein Programm sorgfältig regulierter Entzündungen aktivierte, das wiederum einen spezifischen Signalweg zur Reparatur des Bruchs induzierte“, sagt Mangiavacchi.
Anschließend untersuchten die Forscher TEs in Knochenzellen (Osteoblasten) von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose und einer gesunden Kontrollgruppe. TEs, insbesondere LINEs, waren in gesunden Oberschenkelknochen mit hoher Knochendichte stark hochreguliert, während diejenigen mit geringerer Knochendichte und Osteoporose eine geringe LINE-Expression aufwiesen.
„Wir haben diesen Zellkulturen synthetische LINE-1-RNA hinzugefügt und die Ergebnisse waren überraschend eindeutig“, sagt Mangiavacchi. „Mit LINE-1-RNA behandelte Osteoblasten zeigten einen charakteristischen Phänotyp, bei dem sich die Knochenmatrix reichlich und schnell bildete. Entscheidend ist, dass Zellen von osteoporotischen Patienten durch die LINE-1-RNA-Behandlung gerettet wurden.“
„Es scheint, dass der menschliche Körper virale TEs dazu verwendet, eine entzündliche Reaktion auf Schäden auszulösen und so das angeborene Immunsystem anzukurbeln, um Knochen und Gewebe zu reparieren. Die sogenannte ‚dunkle Seite‘ der TEs wurde absichtlich in unser Genom aufgenommen, um uns in die Lage zu versetzen, uns anzupassen und widerstandsfähiger zu sein“, sagt Orlando.
Diese Entdeckung ist durch zwei Patente geschützt, von denen eines an das Biotechnologieunternehmen Altos Labs in Kalifornien lizenziert ist, das andere an das von Orlando und Mangiavacchi gegründete Start-up-Unternehmen RepeatEra, um deren pro-regenerative Therapie in klinische Tests zu überführen.
„Wir glauben, dass dieser Mechanismus nicht nur auf Knochen beschränkt ist, und daher könnten Therapien auf Basis synthetischer LINE-1-RNA viele Anwendungsmöglichkeiten haben, von der Hornhautreparatur bis hin zu hautschützenden Kosmetika“, sagt Mangiavacchi. „Wir freuen uns darauf, diese Ergebnisse weiter auszubauen und zu verstehen, wie TEs andere Zelltypen beeinflussen.“
Mehr Informationen:
Arianna Mangiavacchi et al., LINE-1-RNA löst über eine PKR-vermittelte Entzündungsreaktion die Matrixbildung in Knochenzellen aus, Das EMBO Journal (2024). DOI: 10.1038/s44318-024-00143-z