Die weltweite Verbreitung von Fettleibigkeit hat zu einem Anstieg des Risikos von Stoffwechselerkrankungen und sozioökonomischen Belastungen geführt. Braunes Fettgewebe (BAT) hat sich als vielversprechendes therapeutisches Ziel zur Überwindung von Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes (T2D) und anderen Stoffwechselsyndromen etabliert.
Leider kommt es mit zunehmendem Alter und als Reaktion auf ernährungsbedingte Fettleibigkeit zu einer Degeneration des BAT. Es ist unklar, inwieweit sich das erwachsene BAT regenerieren kann und welche zellulären und molekularen Mechanismen dieser Regeneration zugrunde liegen.
Um diese Fragen zu beantworten, haben Tizhong Shan von der Zhejiang University und Shihuan Kuang von der Purdue University zunächst ein neues und robustes BAT-Degenerationsmodell bei erwachsenen Mäusen entwickelt. Sie entdeckten, dass sich BAT innerhalb von 14 Tagen nach einer durch Phosphatidylcholin/Natriumdesoxycholat (PC/NaDC) induzierten Degeneration effizient regenerieren kann. Das Gewebe kann sich auch nach einer durch Diphtherietoxin induzierten Zellablation regenerieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass erwachsenes BAT hochgradig plastisch ist.
Das Papier ist veröffentlicht im Journal Forschung.
Sie nutzten dieses Modell und verwendeten Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-Sequenzierung), um die Zelldynamik während der Degeneration und Regeneration von BAT zu analysieren. Die scRNA-Sequenzierung und Funktionsanalysen identifizieren verschiedene Progenitorpopulationen, die zur BAT-Regeneration beitragen. Dazu gehören die gut etablierten PDGFRa+ fibroadipogenen (FAP) Progenitoren und neue Populationen myeloider Progenitoren.
Diese spezifischen Zelltypen exprimieren nach einer BAT-Verletzung Lipogenese-assoziierte Gene, können als Vorläufer brauner Adipozyten fungieren und an der BAT-Regeneration teilnehmen. Die Abstammungsverfolgungsstudien bestätigten außerdem den Beitrag von FAPs und myeloiden Zellen zur BAT-Regeneration. Daher tragen mehrere Vorläuferzellpopulationen zur BAT-Regeneration bei.
Um die molekularen Mechanismen zu erforschen, die der BAT-Regeneration zugrunde liegen, führten sie zusätzlich zur scRNA-Sequenzierung eine Bulk-RNA-Sequenzierung durch, was zur Identifizierung mehrerer Signalwege führte, die während der BAT-Regeneration angereichert werden. Von diesen Signalwegen konzentrierten sich die Forscher auf den Hedgehog-Signalweg (Hh), da frühere Studien gezeigt hatten, dass die Aktivierung von Hh die Differenzierung von Adipozyten und die Geweberegeneration hemmt. Sie fanden heraus, dass der Suppressor of fused (Sufu), ein Inhibitor von Hh bei Säugetieren, nach einer BAT-Verletzung aktiviert wurde.
Die Wissenschaftler vermuteten, dass die Hochregulation von Sufu in Vorläuferzellen die Hh-Signalgebung abschwächen würde, um die BAT-Regeneration zu erleichtern. Um diese Hypothese zu testen, verwendeten sie ein Genablationsmodell, um zu zeigen, dass eine Erhöhung der Hh-Signalgebung durch Reduzierung des Sufu-Spiegels in Vorläuferzellen brauner Adipozyten die BAT-Entwicklung beeinträchtigt.
Die Entwicklung des BAT-Regenerationsmodells und die Identifizierung der zellulären und molekularen Mechanismen, die der BAT-Regeneration zugrunde liegen, öffnen ein neues Fenster zum Verständnis der BAT-Plastizität und -Umgestaltung bei Erwachsenen. Das Wissen könnte zur Entwicklung von Therapien führen, die die Expansion und thermogenen Funktionen von BAT stimulieren, um in Zukunft Fettleibigkeit, Diabetes und andere Stoffwechselerkrankungen zu bekämpfen.
Mehr Informationen:
Wenjing You et al, Zelluläre und transkriptionelle Dynamik während der Regeneration von braunem Fettgewebe unter akuter Verletzung, Forschung (2023). DOI: 10.34133/research.0268