Rhodium-katalysiert [2+2+1] Cycloaddition erreicht hohe Enantioselektivität

Cycloadditionsreaktionen sind eine effiziente Strategie zum Aufbau zyklischer Verbindungen, die wichtige Bausteine ​​für andere Chemikalien sind. Bei diesen Prozessen fügen sich π-Elektronen aus verschiedenen ungesättigten Molekülen wie Alkenen, Alkinen oder Dienen zusammen, um in einem einzigen Schritt neue zyklische Strukturen zu bilden. π-Elektronen sind für die π-Bindungen in Doppel- und Dreifachbindungen verantwortlich. Bei einer Doppelbindung ist eine der CC-Bindungen eine π-Bindung, während bei einer Dreifachbindung zwei der CC-Bindungen π-Bindungen sind.

Bei diesen Reaktionen ordnen sich die π-Elektronen neu an und bilden neue σ-Bindungen, wodurch Ringstrukturen entstehen. Beispielsweise in einem [2+2+2] Cycloaddition verbinden sich drei Bausteine ​​mit jeweils zwei π-Elektronen zu einem Sechsring.

In einem [2+2+1] Bei der Cycloaddition verbinden sich zwei Komponenten mit jeweils zwei π-Elektronen und eine weitere Komponente, die als einzelne Kohlenstoffeinheit fungiert, zu einem Fünfring. Diese Reaktionen sind hocheffizient, da die meisten Reaktanten in das Endprodukt umgewandelt werden. Während [2+2+2] Reaktionen sind gut etabliert und erzeugen Verbindungen mit der gewünschten Chiralität unter Verwendung [2+2+1] Reaktionen sind eine Herausforderung.

In einer Studie veröffentlicht in der Zeitschrift Natursyntheseentwickelte ein Forscherteam unter der Leitung von Professor Ken Tanaka vom Tokyo Institute of Technology eine Rhodium (Rh)-katalysierte enantioselektive [2+2+1] Cycloadditionsreaktion. Die Reaktion verwendet drei verschiedene 2π-Komponenten – Cycloalkene, Acetylencarboxylate und terminale Alkine – um chirale 3-Methylencyclopent-1-en-Derivate mit außergewöhnlicher Selektivität herzustellen.

„Das ultimative Ziel der intermolekularen Cycloaddition ist die katalytische Selektivitätskontrolle unter Verwendung von drei verschiedenen 2π-Komponenten“, sagt Tanaka. „Als katalytische Version haben wir das einzige Beispiel der enantioselektiven intermolekularen Kreuz-[2+2+1] Cycloaddition.“

Untersuchungen zum Reaktionsmechanismus zeigten, dass dieser mit der Koordination von Cycloalkenen und Acetylendicarboxylaten an den kationischen Rh(I)-Katalysator beginnt, wobei ein Rhodacyclopenten-Zwischenprodukt entsteht. Das terminale Alkin reagiert dann mit diesem Zwischenprodukt und erzeugt ein Vinyliden-Zwischenprodukt. Anschließend erzeugt ein reduktiver Eliminierungsschritt das endgültige Cycloaddukt, während der Rh(I)-Katalysator regeneriert wird.

Einer der Hauptvorteile dieser Methode ist ihre Kompatibilität mit einer Vielzahl von Substraten. Die Forscher verwendeten Oxabenzonorbornadien- und Norbornenderivate als Cycloalkene, Di-tert-butyl- und Dimethylacetylendicarboxylate sowie terminale Alkine wie 1-Dodecin, Phenylacetylen und Silylacetylene. Mit Phosphinliganden wie (R)-BINAP und (R)-Segphos konnten sie die Enantioselektivität und Ausbeute sorgfältig kontrollieren und E-Isomere von 3-Methylencyclopent-1-en-Derivaten mit Enantiomerenüberschüssen von 94 % bis über 99 % erzielen.

Die Derivate von 3-Methylencyclopent-1-en sind unglaublich nützliche Bausteine ​​für die Herstellung vieler verschiedener Molekültypen. Durch Hinzufügen von Wasserstoff zu diesen Molekülen (Hydrierung) stellten die Forscher beispielsweise multizyklische Cyclopentene her. Durch Epoxidierung entstanden multizyklische Epoxide, die weiter in verschiedene Hydroperoxide, Alkohole und Aldehyde umgewandelt werden konnten.

Mit seinem enormen Potenzial zur Herstellung einer vielfältigen Palette an 3D-Verbindungen, deren Synthese ansonsten schwierig wäre, ebnet dieser katalytische Ansatz den Weg zur Herstellung neuartiger Verbindungen mit vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten.

„Das Geschenk [2+2+1] Cycloaddition und nachfolgende Transformationen ermöglichen den Zugang zu ansonsten unzugänglichen dreidimensionalen (3D) Verbindungen, die für die Arzneimittelforschung attraktiv sind“, sagt Tanaka.