Forschungsteam entwickelt Methode zur Entwicklung sichererer Opioide

Opioid-Medikamente bieten Linderung bei lähmenden Schmerzen, aber diese Medikamente bergen auch Gefahren: das Risiko einer Abhängigkeit, schlimme Entzugserscheinungen und das Potenzial einer tödlichen Überdosis. In einer Studie erscheinen In ACS Zentrale Wissenschafthaben Forscher eine Strategie zur Entwicklung sichererer Opioide entwickelt. Sie zeigten, dass ein experimentelles Opioid, das an eine unkonventionelle Stelle des Rezeptors bindet, in Tiermodellen Schmerzen lindert und dabei weniger Nebenwirkungen verursacht – vor allem weniger Nebenwirkungen, die mit tödlichen Überdosierungen einhergehen.

Opioid-Medikamente nutzen das natürliche System des Körpers zur Schmerzlinderung, indem sie schmerzunterdrückende Opioid-Rezeptoren an Nervenzellen im Gehirn aktivieren. Obwohl die Medikamente Menschen helfen sollen, können sie manchmal Schaden anrichten. Menschen, die Opioide einnehmen, können körperlich von ihnen abhängig werden, wobei ein plötzliches Absetzen Entzugserscheinungen wie Muskelschmerzen, Übelkeit und Erbrechen hervorrufen kann. Darüber hinaus verlangsamen Opioide die Atmung und machen sie flach, eine Nebenwirkung, die tödlich sein kann.

Bei Versuchen, sicherere Opioide zu entwickeln, ging es vor allem darum, Moleküle zu finden, die an die gleiche Stelle des Rezeptors binden, das sogenannte aktive Zentrum, an dem auch die körpereigenen schmerzstillenden Signale ansetzen. In einer früheren Studie entdeckten Forscher ein Molekül namens C6-Guano, das den Opioidrezeptor aktivieren kann, wenn es sich außerhalb des aktiven Zentrums bindet. C6-Guano interagiert mit einer Stelle im Inneren des Opioidrezeptors, die normalerweise auf Natriumionen reagiert. Trotz seiner vielversprechenden Wirkung hat C6-Guano einen erheblichen Nachteil: Es kann die Blut-Hirn-Schranke, die das Organ schützt, nicht passieren.

Ein Team unter der Leitung von Susruta Majumdar, Jay McLaughlin, Haoqing Wang und Ruth Huttenhain machte sich daran, diese Entdeckung zu verbessern, indem es ein ähnliches Molekül identifizierte, das das Potenzial hat, vom Blutkreislauf zu den Opioidrezeptoren im Gehirn zu gelangen.

Um eine Alternative zu finden, die ebenfalls an den Opioidrezeptor bindet, synthetisierten und untersuchten die Forscher zehn Verbindungen, deren chemische Eigenschaften den Durchgang durch die Blut-Hirn-Schranke ermöglichen könnten. Bei ihren ersten Tests in Zellen identifizierten sie den vielversprechendsten Kandidaten, der von Fentanyl abgeleitet ist und RO76 genannt wird. Durch das Einfangen von Molekülen in der Nähe des aktivierten Rezeptors zeigte das Team, dass RO76 in Zellen ein Signal erzeugt, das sich von den Signalen unterscheidet, die von klassischen Opioiden wie Morphin ausgelöst werden.

Anschließend untersuchten sie die Wirksamkeit der Verbindung an Mäusen. In diesen Experimenten schien RO76 Schmerzen genauso wirksam zu unterdrücken wie Morphium. Beim Vergleich der Auswirkungen der Opioide auf die Atemfrequenz der Tiere stellten sie jedoch fest, dass RO76 die Atmung weit weniger verlangsamte, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise nicht so tödlich ist wie Morphium. Ebenso zeigten die Mäuse, die dauerhaft RO76 einnahmen, weniger Entzugserscheinungen, als die, die Morphium einnahmen, als sie ihnen ein Opioid-blockierendes Medikament verabreichten.

Darüber hinaus stellte das Team fest, dass das neue Fentanyl-Derivat bei oraler Verabreichung eine ähnliche – wenn auch etwas geringere – schmerzstillende Wirkung hatte als bei Injektion unter die Haut der Tiere. Die Forscher sagen, diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass RO76 das Potenzial für die Entwicklung als orales Medikament für Menschen hat.