Eine internationale Forschungskooperation unter der Leitung von Akihisa Osakabe und Yoshimasa Takizawa von der Universität Tokio hat die molekularen Mechanismen in der Ackerschmalwand (Arabidopsis thaliana) aufgeklärt, durch die das Protein DDM1 (Decreased in DNA Methylation 1) die Transkription „springender Gene“ verhindert.
DDM1 macht springende Gene zugänglicher für die Ablagerung transkriptionshemmender chemischer Markierungen. Da es beim Menschen eine Variante dieses Proteins gibt, liefert die Entdeckung Einblicke in genetische Erkrankungen, die durch solche „springenden Gen“-Mutationen verursacht werden. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Naturkommunikation.
Entwirrte DNA wird oft als Schnur bezeichnet. In einer Zelle sieht sie jedoch eher wie ein Schnurknäuel aus, nur sind die Schleifenmuster viel komplexer. Die kleinste Einheit wird als Nukleosom bezeichnet. Es besteht aus einem DNA-Abschnitt, der um ein Proteingerüst (Histon) gewickelt ist.
Transposons, Gene, die an verschiedene Stellen im Genom „springen“ können, sind in Nukleosomen versteckt, was es der Zelle erschwert, chemische Markierungen zu hinterlassen, die die Transposon-Transkription unterdrücken. DDM1 ist ein Protein, das dafür bekannt ist, solche unterdrückenden chemischen Markierungen beizubehalten, aber es ist nicht klar, wie es auf Transposons zugreifen kann, wenn sie ordentlich versteckt sind.
„Springende Gene sind faszinierend“, sagt Osakabe, der Erstautor der Studie, „denn sie können bedeutende Veränderungen im Genom hervorrufen, sowohl positive als auch negative. Die Untersuchung, wie Proteine wie DDM1 diese Gene steuern, hilft uns, die grundlegenden Mechanismen des Lebens zu verstehen und kann wichtige praktische Anwendungen haben.“
Die Forscher verwendeten Kryo-Elektronenmikroskopie, eine Technik, die Bilder auf nahezu atomarer Ebene erzeugt. So konnten sie die Struktur des DDM1-Proteins und der DNA im Nukleosom untersuchen.
„Wir waren sehr gespannt, die detaillierten Strukturen von DDM1 und dem Nukleosom zu sehen“, erinnert sich Osakabe. „Eine der Überraschungen war, wie DDM1 das Nukleosom öffnet. Es war eine Herausforderung, diese Strukturen zu erfassen, aber die Ergebnisse zu sehen, war die ganze harte Arbeit wert.“
Die hochauflösenden Bilder zeigten die genauen Stellen, an denen DDM1 an die DNA im Nukleosom gebunden war. Dadurch wurde die spezifische Bindungsstelle, die normalerweise das Nukleosom verschließt, „flexibler“ und öffnete sich, um die Ablagerung unterdrückender chemischer Markierungen zu ermöglichen, die die Transkription von Transposonen verhindern.
Dieses scheinbar kleine Detail könnte der Beginn großer Verbesserungen sein.
„Die menschliche Version von DDM1, genannt HELLS, funktioniert ähnlich“, sagt Osakabe. „Langfristig könnten solche Entdeckungen zu neuen Behandlungsmethoden für genetische Erkrankungen beim Menschen führen, die durch ähnliche Gene verursacht werden. Dieses neue Wissen gibt auch Einblicke in die Art und Weise, wie Pflanzen und andere Organismen ihre DNA kontrollieren, was unsere Fähigkeit verbessern könnte, bessere Nutzpflanzen anzubauen oder neue Biotechnologien zu entwickeln.“
Mehr Informationen:
Akihisa Osakabe et al., Molekulare und strukturelle Grundlagen der Chromatin-Remodellierungsaktivität durch Arabidopsis DDM1, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49465-w