Wie Forscher der Cornell University entdeckten, weisen weltweit 20 Prozent der Bakterienstämme, die Typhus verursachen, in ihrer äußeren Schicht, der sogenannten Vi-Kapsel, genetische Variationen auf, die für eine höhere Virulenz, Infektiosität und Antibiotikaresistenz sorgen und möglicherweise Auswirkungen auf die Ausbreitung der Krankheit und die Wirksamkeit der Impfstoffe haben.
Die Studie, veröffentlicht 19. Juni in Naturkommunikationist das erste Mal, dass diese Varianten von Salmonella Typhi (S. Typhi) von der Wissenschaft beschrieben wurden.
„Durch die Kombination von Epidemiologie, Genomik und molekularer Untersuchung konnten wir dringend benötigte Erkenntnisse über die verschiedenen Typen und Folgen der Vi-Kapselvarianten von S. Typhi liefern“, sagte Jeongmin Song, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie der Veterinärmedizinischen Fakultät, der die Studie leitete.
Gi Young Lee, ein Postdoktorand in Songs Labor, ist Co-Autor der Arbeit.
S. Typhi wird durch verunreinigte Nahrung und Wasser übertragen und verursacht jährlich 200.000 Todesfälle. Um in einem Wirt zu überleben, ist S. Typhi auf eine Struktur namens Vi-Kapsel angewiesen, eine Schicht, die das Äußere der Bakterien bedeckt und als Schutzmantel gegen das Immunsystem des Wirts dient. Die Moleküle, aus denen die Vi-Kapsel besteht, sogenannte Kapselpolysaccharide (CPS), werden zur Herstellung von Typhusimpfstoffen verwendet.
Trotz der Bedeutung der Vi-Kapsel wurde ihre genetische Vielfalt und ihre mögliche Auswirkung auf die Virulenz bisher nicht dokumentiert. „Früher dachten wir, es gäbe nur einen Typ“, sagte Song. „Wir waren neugierig, ob es Variationen der Vi-Kapsel unter den klinischen S. Typhi-Stämmen gibt, die zu verschiedenen Zeiten und an verschiedenen Orten gefunden wurden.“
Um die potenzielle Variabilität von Vi-Kapseln zu untersuchen, analysierten Lee und Song das gesamte Genom von 5.379 weltweit gesammelten Stämmen. Zwei bestimmte Enzyme, die an der Synthese von Vi-Kapseln beteiligt sind, wiesen eine große genetische Variation auf.
Lee und Song konzentrierten sich auf 21 der häufigsten Mutationen in diesen Enzymen und stellten fest, wie diese genetische Variation die Zusammensetzung des CPS beeinflusste, das die Vi-Kapsel bildet. „Wir haben eine faszinierende Entdeckung gemacht“, sagte Song. „Jede dieser spezifischen Punktmutationen führt zu einer bestimmten Variante von Vi.“
Basierend auf diesen strukturellen Eigenschaften kategorisierten Lee und Song S. Typhi-Varianten in zwei Hauptgruppen, Hypo- und Hyper-Vi-Kapselvarianten, und bezogen sich dabei auf die Menge, Länge oder chemischen Eigenschaften des CPS.
Im Vergleich zum einzigen bekannten Typ von Vi-Kapseln haben S. Typhi mit Hypo-Vi-Kapseln eine höhere Fähigkeit, einen Wirt zu infizieren. S. Typhi mit Hyper-Vi-Kapseln wiederum machen infizierte Mäuse kränker und weisen eine höhere Sterblichkeitsrate auf.
Darüber hinaus haben Bakterien mit Hyper-Vi-Kapseln eine erhöhte Fähigkeit, die Gallenblase zu besiedeln. Wichtig ist, dass zwischen 2 % und 6 % der genesenen Patienten mit S. Typhi in der Gallenblase zu asymptomatischen chronischen Trägern werden und S. Typhi über Monate oder Jahre ausscheiden können, was zum Fortbestehen der Krankheit beiträgt. „Es ist wie die Geschichte von Typhoid Mary“, sagte Song.
Beunruhigend ist auch die Entdeckung von Lee und Song, dass Hyper-Vi-Stämme geographisch weiter verbreitet sind als Hypo-Vi und eine höhere Antibiotikaresistenz aufweisen. „Es ist alarmierend, dass alle Fälle einer bestimmten Hyper-Vi-Kapselvariante eine Resistenz gegen Ciprofloxacin gezeigt haben, ein in klinischen Einrichtungen häufig eingesetztes Medikament zur Behandlung von Typhuspatienten“, sagte Song.
Songs Entdeckung hat weitreichende Folgen für die Epidemiologie. So könnte es laut Song beispielsweise sinnvoll sein, die aktuellen Nachweismethoden zu aktualisieren, um die zirkulierenden Varianten zu identifizieren. Ihre Erkenntnisse eröffnen auch mögliche klinische Anwendungen. Wir wissen nicht, sagte sie, ob der Typhus-Impfstoff gegen alle Arten von Vi-Kapseln gleichermaßen wirksam ist.
Als nächsten Schritt erweitert Song die Korrelation zwischen genetischer Variation und Kapseleigenschaften über die in ihrer Arbeit beschriebenen 21 hinaus auf alle entdeckten Varianten. „Wir wollen eine Referenztabelle für die wissenschaftliche Gemeinschaft erstellen“, sagte sie. Sie arbeitet auch an anderen Salmonellenarten, die Kapseln ähnlich dem Hypertyp produzieren, darunter Salmonella Paratyphi C, die eine typhusähnliche Krankheit verursacht, und Salmonella Dublin, die Menschen und Rinder infizieren kann.
„Insgesamt schärft unsere Studie das Bewusstsein für die Existenz vieler Vi-Kapseltypen von S. Typhi, sowohl innerhalb als auch außerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft“, sagte Song. „Sie ist ein Rahmen für zukünftige Forschungen zu S. Typhi-Kapselvarianten und bietet Strategien zur Bekämpfung [these types of] Bakterien.“
Mehr Informationen:
Gi Young Lee et al., Einzelne Missense-Mutationen in Genen für die Vi-Kapselsynthese verleihen Salmonella Typhi Hypervirulenz, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49590-6