UV-Strahlung führt zu Blockaden der Ribosomen und damit zum frühen Absterben von Hautzellen

In einer aktuellen Studie legen Forscher von Johns Hopkins Medicine nahe, dass die Messenger-RNA (mRNA) der Zelle – der wichtigste Übersetzer und Regulator des genetischen Materials – zusammen mit einem wichtigen Protein namens ZAK die erste Reaktion der Zelle auf Schäden durch UV-Strahlung auslöst und eine entscheidende Rolle dabei spielt, ob die Zelle lebt oder stirbt.

Während man seit langem weiß, dass UV-Strahlung DNA schädigt, schädigt sie auch mRNA, und die neuesten Erkenntnisse, veröffentlicht In Zelledeuten darauf hin, dass mRNAs als Ersthelfer fungieren und den Zellen mitteilen, wie sie mit dem Stress umgehen sollen.

„RNA ist ein Kanarienvogel in der Kohlemine. Sie sagt der Zelle: ‚Hier ist ein großer Schaden entstanden und wir müssen etwas unternehmen‘“, sagt Dr. Rachel Green, Bloomberg Distinguished Professor für Molekularbiologie und Genetik und Daniel Nathans, Direktor der Abteilung für Molekularbiologie und Genetik an der medizinischen Fakultät der Johns Hopkins University. Green, ebenfalls Forscherin am Howard Hughes Medical Institute, ist die korrespondierende Autorin der neuen Studie.

ZAK ist ein Schlüsselspieler in einem Prozess, der Zellschäden erkennt, indem es Kollisionen von Ribosomen wahrnimmt, winzigen makromolekularen Maschinen, die der RNA helfen, die Sprache der Gene in die Sprache der Proteine ​​zu übersetzen. Kollisionen treten auf, wenn sich Ribosomen entlang UV-geschädigter mRNAs bewegen und, da sie die beschädigte Nachricht nicht entschlüsseln können, dazu führen, dass blockierte Ribosomen von vorgelagerten Ribosomen „aufgebrochen“ werden. Ribosomenkollisionen aktivieren ZAK, das ein zelluläres Signalprogramm auslöst, das als ribotoxische Stressreaktion bekannt ist. ZAK löst dann eine Kaskade nachgelagerter Ereignisse aus, die über das Schicksal der Zelle entscheiden.

Ein umfassenderes Verständnis davon, wie bei Kontakt mit UV-Strahlung über Leben und Tod von Zellen entschieden wird, könnte Forschern helfen, die zugrunde liegenden Ursachen von Hautkrebs und anderen Krebsarten zu verstehen, sagt Niladri Sinha, Ph.D., Postdoktorand des Jane Coffin Childs Memorial Fund an der Johns Hopkins School of Medicine. Unternehmen, die Medikamente entwickeln, die auf Ribosomen abzielen, könnten auch herausfinden, dass ZAK ein Treiber des Zelltods bei verschiedenen Krebsarten sein könnte, sagt er.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ZAK das Ausmaß der Zellschädigung erkennt und je nachdem, wie viel UV-Strahlung die Zelle erhält, reagiert. Dies ermöglicht laut Green ein differenzierteres Verständnis des durch UV-Strahlung verursachten Zelltods und zeigt neue Wege auf, die Aktivität von ZAK unter Kontrolle zu halten.

„Die Reaktionen von ZAK sind abgestuft, es geht nicht um alles oder nichts“, sagt sie.

Die Forschung zeige auch „sehr deutlich“, dass beispielsweise das Schicksal einer Hautzelle unmittelbar nach einer UV-Bestrahlung „vor allem vom Ausmaß kollidierender Ribosomen und der ZAK-Signalgebung bestimmt wird“, sagt Green.

„Unter diesen Umständen haben DNA-Schäden und der gut charakterisierte Reaktionsweg auf DNA-Schäden, zu dem auch das Schlüsselprotein p53 gehört, keinen signifikanten Einfluss auf das Zellschicksal“, sagt sie.

Die Reparatur von DNA-Schäden ist von entscheidender Bedeutung und findet in einer Untergruppe von Zellen statt, die ihr genetisches Material kopieren. Allerdings seien diese Vorgänge nicht die Hauptentscheidungsfaktoren für das Zellschicksal, sagt sie.

Green leitete die Forschung gemeinsam mit Sergi Regot, Ph.D., außerordentlicher Professor für Molekularbiologie und Genetik an der Johns Hopkins University School of Medicine, und Alban Ordureau, Ph.D., stellvertretendes Mitglied des Zellbiologieprogramms am Sloan Kettering Institute des Memorial Sloan Kettering Cancer Center und Assistenzprofessor an der Weill Cornell.

Für ihre Forschung setzten die Wissenschaftler menschliche Zellmodelle einer UV-Lampe aus, die die Sonnenstrahlung nachahmte. Mithilfe der Proteomik, um die Zellsignalisierung in einem von Ordureau geleiteten Ansatz zu verstehen, untersuchten sie die Rolle von ZAK und stellten Vorhersagen darüber auf, wie Zellen auf unterschiedliche Stressniveaus reagieren würden. Anschließend halfen von Regot geleitete Experimente zur Bildgebung lebender Zellen sowie die hauseigene Ribosomenbiochemie – das Arbeitspferd von Greens Labor – dabei, zu charakterisieren, wie der Zelltod als Folge von ZAK-vermittelter UV-Strahlung reguliert wird.

In Zukunft wollen die Forscher Zelltypen mit unterschiedlichen Proteinsyntheseregimen untersuchen, darunter auch solche bei Melanomen und anderen Krebsarten. Die Forscher vermuten, dass schnell wachsende Zellen stärker als andere auf die ZAK-vermittelte Regulierung angewiesen sind, sagt Green.