Im Rahmen eines innovativen Projekts zur Umnutzung bestehender Arzneimittel als Antibiotika wurde ein äußerst vielversprechender Wirkstoffkandidat entdeckt, der über eine wirksame und einzigartige Methode zur Abtötung medikamentenresistenter Bakterien verfügt.
Im Rahmen einer Forschungskooperation zwischen der Universität Leiden (Niederlande) und dem John Innes Centre (Großbritannien) wurde eine chemische Bibliothek von 352 kleinen Molekülen auf antimikrobielle Aktivität untersucht. Diese Moleküle werden bereits in der Krebstherapie bei Menschen eingesetzt, wurden jedoch noch nicht auf ihre Fähigkeit getestet, schädliche Bakterien wie Escherichia coli abzutöten.
Bei der Untersuchung wurden 12 Verbindungen identifiziert, die das Bakterienwachstum hemmten. Der stärkste dieser Stoffe, ein Vertreter einer Klasse von Verbindungen namens Isochinolinsulfinamide, wurde von Forschern der Universität Leiden chemisch optimiert.
Die verbesserte Verbindung LEI-800 zeigte antimikrobielle Aktivität gegen E. coli und K. pneumoniae, zwei gramnegative Bakterien, die häufig im Krankenhaus erworbene Infektionen verursachen.
Um herauszufinden, warum die Verbindungen diese schädlichen Bakterien abtöten konnten, wählten die Forscher natürlich vorkommende resistente Stämme aus. Sie entdeckten, dass alle resistenten Stämme Mutationen in Genen enthielten, die das bakterielle Enzym DNA-Gyrase kodierten, was darauf hindeutete, dass dies das Ziel der Verbindung war.
Gyrase ist eine bakterielle Topoisomerase: ein Enzym, das DNA aufbricht und neu verbindet, um Knoten und Verwicklungen zu entfernen und daher für das Bakterienwachstum unerlässlich ist. Gyrase kommt beim Menschen nicht vor und ist daher ein Ziel essentieller Fluorchinolon-Antibiotika. Die Wirksamkeit von Fluorchinolonen wird jedoch durch die zunehmende bakterielle Resistenz stark beeinträchtigt.
Das Team von John Innes bestätigte mittels Kryo-EM-Mikroskopie, dass LEI-800 tatsächlich an die Gyrase von E. coli bindet und diese auf beispiellose Weise hemmt, indem es das Enzym daran hindert, DNA zu schneiden.
Die Suche nach neuen Antibiotika ist ein weltweites Gesundheitsproblem, da dringend neue Antibiotika benötigt werden, um mit der Entwicklung medikamentenresistenter gramnegativer Bakterien Schritt zu halten. Diese Studie ebnet den Weg für die Entwicklung einer völlig neuen Klasse von Molekülen, die sich gegen gramnegative Bakterien richten, die gegen bestehende Medikamente resistent geworden sind.
„Es ist aufregend, dass wir auf diese Weise eine völlig neue Art von Antibiotikum finden können“, sagt einer der Autoren der Studie, Dr. Dmitry Ghilarov vom John Innes Centre.
„Die Umwidmung einer bestehenden Bibliothek erfolgreicher Verbindungen für andere Zwecke ist ein wertvoller Ansatz, da dadurch alle mit der Synthese einer neuen Bibliothek verbundenen Kosten entfallen.
„Die einzigartige Bindungstasche der Verbindung (die Art und Weise, wie sie mit dem Zielenzym interagiert) bedeutet, dass die Verbindung eine zusätzliche Angriffslinie bieten könnte, wenn sie zusammen mit vorhandenen Antibiotika verwendet wird, die teilweise wirksam sind.“
Der in dieser Studie beschriebene Ansatz verspricht in der Zukunft weitere Entdeckungen, sagt Dr. Ghilarov. Er fügt hinzu: „Es ist erstaunlich, dass wir eine kleine Bibliothek untersucht haben, die auf eine bestimmte Enzymklasse, nämlich menschliche Kinasen, abzielt, und dabei einen völlig neuartigen Topoisomerase-Inhibitor gefunden haben.“
„Im Hinblick auf die Chemikalien, die den Pharmaforschungsunternehmen zur Verfügung stehen, ist das eine kleine Menge – sie prüfen Millionen von Verbindungen, daher ist das Potenzial für die Arzneimittelforschung mit diesem Ansatz enorm.“
Bekannte Beispiele für die Umwidmung von Medikamenten sind das entzündungshemmende Medikament Aspirin, das in niedrigen Dosen selektiv gegen Blutgerinnsel wirkt, oder Sildenafil (Viagra), ein Erektionsmittel, das ursprünglich zur Kontrolle des Blutdrucks entwickelt wurde.
Dr. Ghilarov sagt: „Die Biologie ist unglaublich komplex. In jeder Zelle gibt es Tausende verschiedener Proteine, die Myriaden zugänglicher Oberflächen aufweisen. Daher sollte es nicht überraschen, dass ein kleines Molekül an mehr als ein einziges Ziel binden kann.“
„Die Wiederverwendung ist der Kern dessen, wie die Menschheit Medikamente aus der Natur entdeckt hat: Tatsächlich werden viele Medikamente gegen Krebs, wie etwa Doxorubicin oder Bleomycin, von Bodenbakterien wie Streptomyces produziert, um ihre bakteriellen Konkurrenten auszuschalten.“
Die nächsten Schritte dieser Forschung bestehen in der weiteren Optimierung von LEI-800 und der Weiterentwicklung hin zu klinischen Tests und der Kommerzialisierung.
Der Artikel „Entdeckung von Isochinolinsulfonamiden als allosterische Gyrasehemmer mit Wirksamkeit gegen Fluorchinolon-resistente Bakterien“ erscheint In Naturchemie.
Mehr Informationen:
Alexander T. Bakker et al., Entdeckung von Isochinolinsulfonamiden als allosterische Gyrasehemmer mit Wirkung gegen Fluorchinolon-resistente Bakterien, Naturchemie (2024). DOI: 10.1038/s41557-024-01516-x