Die Suche nach einem zellulären „Kurzschluss“ gibt Aufschluss über die Entstehung bestimmter Krankheiten

Eine Gruppe von Forschern an der University of California in San Diego hat die Ursache eines „Kurzschlusses“ in zellulären Signalwegen identifiziert. Diese Entdeckung wirft neues Licht auf die Entstehung einer Reihe menschlicher Erkrankungen.

Die aktuelle Studie veröffentlicht im Journal Wissenschaftssignalisierunguntersucht den biochemischen Mechanismus, der die zelluläre Kommunikationskette unterbrechen kann – eine störende Interaktion, die Dr. Pradipta Ghosh mit einem „Buzzer“ vergleicht, der ein Spiel beendet.

Ghosh, Professor in den Abteilungen für Medizin und Zelluläre und Molekulare Medizin an der University of California San Diego School of Medicine, und Irina Kufareva, Ph.D., außerordentliche Professorin an der Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences an der University of California San Diego, sind die korrespondierenden Autoren des Artikels.

Das Papier erklärt den Mechanismus der „Überkreuzkommunikation“ zwischen zwei zellulären Signalwegen, von denen der eine durch Proteine, sogenannte Wachstumsfaktoren, und der andere durch ihre zellulären Rezeptoren initiiert wird. Der zweite Signalweg wird durch einen völlig anderen Satz G-Protein-gekoppelter zellulärer Rezeptoren (GPCRs) vermittelt. Beide Rezeptorklassen übermitteln molekulare Botschaften von außerhalb der Zelle ins Innere und signalisieren den Zellen, sich in irgendeiner Weise zu verändern. Kufareva sagt, dass Mitglieder der GPCR-Familie Zielmoleküle von rund 34 % aller von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenen Medikamente sind.

„GPCRs sind vor allem deshalb wichtige Zielmoleküle für Medikamente, weil sie an Signalwegen beteiligt sind, die mit zahlreichen Krankheiten in Zusammenhang stehen“, erklärte sie und verwies dabei auf psychische und endokrine Störungen, Virusinfektionen, Herz-Kreislauf- und Entzündungskrankheiten und sogar Krebs.

Wachstumsfaktoren ermöglichen einen zweiten, ebenso wichtigen Kommunikationsweg innerhalb der Zelle, der die Zellen wachsen und sich teilen lässt. Während GPCRs über intrazelluläre molekulare Schalter (G-Proteine) wirken, geht man üblicherweise davon aus, dass Wachstumsfaktorrezeptoren diese Schalter umgehen. Ghosh und Kufareva weisen jedoch darauf hin, dass Forscher einen möglichen Konflikt zwischen den beiden Signalwegen vermutet hatten, und das Team der UC San Diego konnte diesen durch sorgfältige Forschung identifizieren.

Laut Ghosh rührt der Konflikt von einer problematischen Phosphorylierung her, also der Anheftung einer Phosphatgruppe an das G-Protein-Molekül. Sie erklärte, dass das Team moderne Massenspektrometrie-Techniken verwendet habe, um alle Vorkommen von Phosphoereignissen zu kartieren, also die Stellen auf G-Proteinen, die phosphoryliert wurden, als die Zellen durch Wachstumsfaktoren stimuliert wurden. Dann überprüften sie, wie sich dadurch die Fähigkeit der G-Proteine ​​veränderte, ihre normale Aufgabe stromabwärts von GPCRs zu erfüllen.

„Welchen Aspekt der GPCR-Signalisierung wir auch immer untersuchten, sie wurde durch fast alle Phosphoereignisse am ‚Schalter‘-Protein – dem G-Protein – negativ beeinflusst, die durch Wachstumsfaktoren eingeführt werden“, sagte Kufareva. „Das war verständlich, als wir uns ansahen, wie diese Phosphoereignisse die G-Protein-Struktur verzerrten. Wachstumsfaktoren ‚stehlen‘ effektiv G-Proteine ​​von GPCRs und lähmen auf diese Weise ihre Signalisierung.“

Weitere Tests der Phosphoereignisse zeigten, dass eine einzige Aminosäure für den G-Protein-Diebstahl verantwortlich war. Ghosh sagte, die als Tyrosin bekannte Aminosäure befinde sich an Position 320 im G-Protein, also auf der Seite des G-Proteins, die mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren in Kontakt tritt.

„Dieses spezielle Tyrosin wurde vor fast einem Jahrzehnt als spezieller ‚Triggerpunkt‘ für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren identifiziert, um ihre Signale weiterzuleiten. Wir begannen über die Bedeutung eines solchen Zufalls nachzudenken“, erklärte Ghosh. „Da ging uns ein Licht auf: Wenn Zellkommunikation ein Spiel wäre, wäre das Tyrosin an Position 320 des G-Proteins der Summer. Wenn die Wachstumsfaktoren zuerst dort ankämen und diese Stelle phosphorylierten, hätten die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren einfach keine Chance.“

Kufareva und Ghosh sagen, dass die Entdeckung der Gruppe Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Therapien für eine Reihe von Krankheiten, darunter Krebs, hat. Ghosh sagte, dass viele Medikamente auf dem Markt bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten wirksam sind, da die Medikamente auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren abzielen. Es gibt jedoch noch eine Reihe von Krankheiten ohne gute Arzneimitteltherapien – Fibrose, chronische Entzündungen und Krebs –, da die Wechselwirkung dieser beiden Wege bis jetzt nicht verstanden wurde.

„Wir glauben, dass unsere Erkenntnisse sowohl wichtig als auch aktuell sein werden und zu anderen neuen Studien beitragen werden, die die Landschaft dieser beiden wichtigen Signalwege kartieren, die praktisch jeden Prozess in unseren Zellen steuern“, sagte Ghosh.

„Unsere Arbeit ist insbesondere deshalb relevant, weil Wachstumsfaktoren, ihre Rezeptoren und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bei vielen Krebsarten stark gemeinsam exprimiert zu sein scheinen“, fügte Kufareva hinzu.

Alle Autoren des Artikels sind mit der UC San Diego verbunden. Suchismita Roy, Saptarshi Sinha und Ananta James Silas sind Mitglieder der Abteilung für Zelluläre und Molekulare Medizin der medizinischen Fakultät, während Majid Ghassemian Mitglied der Abteilung für Chemie und Biochemie sowie der Einrichtung für Biomolekulare und Proteomische Massenspektrometrie ist.