Ein internationales Team unter der Leitung von Forschern der Universität Toronto hat eine Familie natürlicher Verbindungen gefunden, die das Potenzial für neue und wirksamere Behandlungen für parasitäre Würmer haben. Die Verbindungen blockieren den einzigartigen Stoffwechselprozess, den Würmer zum Überleben im menschlichen Darm nutzen.
Parasitäre Würmer, die über den Boden übertragen werden, richten in Entwicklungsländern in den Tropen verheerende Schäden an. Eine Infektion mit diesen Parasiten führt zu Unwohlsein, Schwäche, Unterernährung und anderen schwächenden Symptomen und kann bei Kindern zu Entwicklungsstörungen führen und ihr Wachstum beeinträchtigen.
„Durch den Boden übertragene parasitäre Würmer infizieren über eine Milliarde Menschen auf der ganzen Welt, typischerweise in einkommensschwachen Gemeinden in Entwicklungsländern ohne umfassende Gesundheitsversorgung und Infrastruktur für sanitäre Einrichtungen“, sagte Taylor Davie, Erstautor der Studie und Doktorand. Student am Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research der U of T. „Parasiten werden immer weniger anfällig für die wenigen verfügbaren Anthelminthika, daher besteht ein dringender Bedarf, neue Wirkstoffe zu finden.“
Die Studie ist veröffentlicht im Tagebuch Naturkommunikation.
Viele parasitäre Wurmarten verbringen einen großen Teil ihres Lebenszyklus in einem menschlichen Wirt. Um sich an die Umweltbedingungen des Darms, insbesondere an Sauerstoffmangel, anzupassen, schaltet der Parasit auf einen Stoffwechseltyp um, der auf einem Molekül namens Rhodochinon (RQ) basiert.
Der Parasit kann mithilfe des RQ-abhängigen Stoffwechsels viele Monate in seinem menschlichen Wirt überleben.
Das Forschungsteam entschied sich für den adaptiven Stoffwechselprozess des parasitären Wurms, da RQ nur im System des Parasiten vorhanden ist – Menschen produzieren oder verwenden RQ nicht. Daher würden Verbindungen, die die Produktion oder Aktivität des Moleküls regulieren können, den Parasiten selektiv abtöten, ohne dem menschlichen Wirt Schaden zuzufügen.
Die Forscher führten ein Screening natürlicher Verbindungen durch, die aus Pflanzen, Pilzen und Bakterien isoliert wurden, am Modellorganismus C. elegans. Obwohl es sich nicht um einen Parasiten handelt, ist dieser Wurm für seinen Stoffwechsel auch auf RQ angewiesen, wenn kein Sauerstoff verfügbar ist.
„Dies ist das erste Mal, dass wir nach Medikamenten suchen konnten, die speziell auf den ungewöhnlichen Stoffwechsel dieser Parasiten abzielen“, sagte Andrew Fraser, Hauptforscher der Studie und Professor für Molekulargenetik am Donnelly Center und der Temerty Faculty of Medicine .
„Das Screening war nur möglich aufgrund der jüngsten Fortschritte unserer Gruppe und anderer bei der Verwendung von C. elegans zur Untersuchung des RQ-abhängigen Stoffwechsels sowie unserer Zusammenarbeit mit RIKEN, einer der größten Forschungsagenturen Japans. Wir haben deren erstklassige Sammlung von 25.000 untersucht.“ natürliche Verbindungen, was zur Entdeckung einer Familie von Benzimidazol-Verbindungen führte, die Würmer töten, die auf diese Art des Stoffwechsels angewiesen sind.“
Die Forscher schlagen eine Mehrfachdosis-Therapie mit der neu entdeckten Wirkstofffamilie zur Behandlung parasitärer Würmer vor. Während eine Einzeldosisbehandlung in Programmen zur Massenverabreichung von Medikamenten leichter zu ermöglichen ist, würde ein längeres Behandlungsprogramm den Parasiten wirksamer beseitigen.
„Wir sind mit den Ergebnissen der Studie, die unsere Bibliothek genutzt hat, sehr zufrieden“, sagte Hiroyuki Osada, Professor für Pharmazie an der Universität Shizuoka und Gruppenleiter der Forschungsgruppe Chemische Biologie am RIKEN Center for Sustainable Resource Science.
„Die Studie zeigt die Leistungsfähigkeit des Screening-Ansatzes, der es Forschern in diesem Fall ermöglicht, eine sehr große Anzahl von Molekülen innerhalb einer gezielten Sammlung von Naturstoffen zu durchsuchen. Screens sind sehr effizient, was für die Beantwortung dringender Forschungsfragen von globaler Relevanz von entscheidender Bedeutung ist Dieses hier.“
Die nächsten Schritte für das Forschungsteam bestehen darin, die neue Klasse von Inhibitoren durch zusätzliche In-vivo-Tests mit parasitären Würmern zu verfeinern, die vom Keiser-Labor an der Universität Basel in der Schweiz durchgeführt werden, und das Screening nach Verbindungen fortzusetzen, die RQ hemmen.
„Diese Studie ist erst der Anfang“, sagte Fraser. „Wir haben mehrere andere sehr wirksame Verbindungen gefunden, die diesen Stoffwechsel beeinflussen, darunter erstmals eine Verbindung, die die Fähigkeit der Würmer, RQ herzustellen, blockiert. Wir hoffen, dass unsere Screenings Medikamente zur Behandlung wichtiger Krankheitserreger auf der ganzen Welt liefern werden.“
Mehr Informationen:
Taylor Davie et al., Identifizierung einer Familie speziesselektiver Komplex-I-Inhibitoren als potenzielle Anthelminthika, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-47331-3