Der Multiorgan-Zellatlas „Tabula sapiens“ hält Biologen bereits für Überraschungen bereit

Mit seltenen Ausnahmen trägt jede der Billionen Zellen in unserem Körper ein exaktes Duplikat des menschlichen Genoms, das zwischen 20.000 und 25.000 proteinkodierende Gene enthält. Aber um die spezialisierten Funktionen auszuführen, die das Leben ermöglichen, sind Organe wie Niere, Lunge, Herz und Gehirn auf Gewebe angewiesen, die aus unterschiedlichen Zelltypen aufgebaut sind, die entstehen, wenn sich einzelne Zellen entwickeln, um nur eine bestimmte Untergruppe von Genen im Genom zu exprimieren .

Bis vor kurzem war die Diversität der Genexpression über Zelltypen hinweg, bekannt als Transkriptom, schwer zu entziffern. Aber mit dem schnellen Aufstieg der Einzelzellbiologie haben Wissenschaftler Werkzeuge und Techniken entwickelt, die genau zeigen, welche Gene von den einzelnen Zellen exprimiert werden, aus denen Gewebe und Organe bestehen. Diese Einzelzell-Ansätze bringen nicht nur ein tieferes Verständnis der normalen Biologie, sondern versprechen auch, Wege zu neuen Therapien zu eröffnen, da Krankheiten im Allgemeinen bestimmte Zelltypen treffen.

Nun, in einem Artikel, der in veröffentlicht wurde Wissenschafthat das Tabula Sapiens Consortium, ein Team von mehr als 160 Experten unter der Leitung von Wissenschaftlern am Chan Zuckerberg Biohub, einen riesigen digitalen Atlas enthüllt, der die Genexpression in fast 500.000 Zellen aus 24 menschlichen Geweben und Organen, einschließlich Lunge, Haut und Herz, abbildet , und Blut.

Der Zellatlas von Tabula Sapiens ist der größte, der mehrere Gewebe von denselben menschlichen Spendern enthält, und der erste, der histologische Bilder der Gewebe enthält und Details der mikrobiellen Gemeinschaften enthält, die neben den menschlichen Zellen leben, aus denen die verschiedenen Kompartimente des Stammes bestehen Darm.

„Die Qualität und Breite dieser Daten sind beispiellos“, sagte Seniorautor Stephen Quake, D.Phil., Lee Otterson-Professor für Bioingenieurwesen und Professor für angewandte Physik an der Stanford University, für den Tabula Sapiens die Erfüllung eines 20-jährigen Bestehens ist „Besessenheit.“ Quake, der auch Präsident des CZ Biohub Network ist, fügte hinzu: „Dieser Atlas wird es Wissenschaftlern ermöglichen, Fragen zur menschlichen Gesundheit und zu Krankheiten zu stellen und zu beantworten, die sie zuvor nie angehen konnten.“

Das neue Papier ist eine von vier großen Gemeinschaftsstudien, die in veröffentlicht wurden Wissenschaft diese Woche, die alle im Rahmen des internationalen Human Cell Atlas (HCA)-Konsortiums umfassende und frei zugängliche gewebeübergreifende Zellatlanten erstellt haben. HCA wird von einer Vielzahl globaler Geldgeber unterstützt, darunter die Chan Zuckerberg Initiative (CZI). Zusätzliche Mittel für Tabula Sapiens wurden durch das Single-Cell Biology Program des CZI bereitgestellt.

„Diese Sammlung von Arbeiten ist wirklich inspirierend“, sagte Jonah Cool, Ph.D., wissenschaftlicher Programmbeauftragter für Einzelzellbiologie am CZI. „Es übertrifft die Erwartungen, die wir gesetzt haben, als CZI damit begann, Forschung und Werkzeugentwicklung in der Einzelzellbiologie zu finanzieren. Die technologischen Fortschritte, die sie demonstrieren, sowie die bereitgestellten biologischen Erkenntnisse sind wichtige Meilensteine ​​für das Gebiet. Diese Studien sind ein bedeutender Schritt in Richtung großer Robustheit Referenzressourcen, wie sie vom Human Cell Atlas verfolgt werden.“

Das Tabula-Sapiens-Projekt brachte Beiträge einer Vielzahl von Experten zusammen, darunter Chirurgen und Gewebespezialisten für jedes Organ, das in die Studie einbezogen wurde. „Diese Bemühungen zeigen wirklich, wie viel Potenzial wir freisetzen können, wenn wir die Idee der Teamforschung annehmen“, sagte Angela Oliveira Pisco, Ph.D., Mitglied des Tabula Sapiens-Konsortiums, stellvertretende Direktorin für Datenwissenschaft des Quantitative Cell Science-Teams von CZ Biohub. „Wir haben mit mehr als 160 Personen eine präzise, ​​konsistente und umfassende Anstrengung koordiniert, und das allein ist eine wunderbare Leistung für die Wissenschaft.“

Dank einer engen Partnerschaft mit Donor Network West, einer gemeinnützigen Organbeschaffungsorganisation in Nordkalifornien, bietet Tabula Sapiens eine der umfassendsten verfügbaren Ansichten gesunder Zellen im gesamten Körper. „Die Studie kartiert die Bausteine ​​von Bioproben, die in einem ziemlich einzigartigen Projekt beschafft wurden, und demonstriert den bemerkenswerten Wert von nicht transplantierten Geweben und Organen für die vorklinische Forschung“, sagte Ahmad Salehi, MD, Ph.D., Forschungsdirektor von Donor Network West .

In nur einer Sitzung arbeiteten beispielsweise Dutzende von Chirurgen, Wissenschaftlern und Genesungskoordinatoren die ganze Nacht daran, die Zellen von 17 Geweben und Organen eines einzigen menschlichen Spenders innerhalb einer Stunde nach dem Entzug der Lebenserhaltung und der Organentnahme zu entnehmen für Transplantation. Dieser schnelle Ansatz bietet die Möglichkeit, Unterschiede in Zelltypen zu untersuchen, ohne die Datenqualität zu beeinträchtigen, die bei der Verwendung von gefrorenem Gewebe auftreten kann. Außerdem vereinfacht die Verwendung von Proben eines einzigen Spenders die Datenanalyse, wodurch die Notwendigkeit entfällt, genetische, altersbedingte und umweltbedingte Unterschiede zwischen Individuen zu kontrollieren.

„Wenn wir genug RNA-Fragmente lesen, ist das so, als hätten wir ein hochauflösendes Teleskop, das in 25.000 Dimensionen sehen kann“, sagte Bob Jones, leitender Forschungsingenieur am Department of Bioengineering in Stanford und Mitglied des Tabula Sapiens Consortium. „Es ist unglaublich detailliert.“

Tabula Sapiens umfasst auf einzigartige Weise eine Analyse der Produkte des alternativen Spleißens, eines zellulären Prozesses, durch den unterschiedliche RNA-Transkripte aus einem einzigen Gen entstehen können, was zu zahlreichen Proteinvarianten führt. „Da mehrere RNA-Transkripte von jedem unserer 25.000 Gene stammen können, wird es sehr schwierig, jedes einzelne Gen und das, was es kodieren kann, im ‚Nasslabor‘ funktionell zu charakterisieren“, sagte Julia Salzman, Ph.D., Mitglied des Tabula Sapiens Consortium. außerordentlicher Professor für biomedizinische Datenwissenschaft und Biochemie in Stanford. „Diese Art von Forschung kann nicht experimentell gesteuert werden – sie muss datengesteuert sein.“

In einer Überraschung, die bereits von Tabula Sapiens enthüllt wurde, sagt Salzman, fanden Forscher heraus, dass Gruppen von Haushaltsgenen – so genannt, weil angenommen wurde, dass sie grundlegende Funktionen in jeder Zelle auf ähnliche Weise handhaben – wahrscheinlich viel mehr Rollen im ganzen Körper haben als zuvor vorher gedacht. Und in der Science-Studie berichtet das Team, dass CD47, ein Protein, das sowohl an Krebs als auch an der Bildung gefährlicher Plaques an Arterienwänden beteiligt ist, sich in seiner Form von Zelle zu Zelle stark unterscheiden kann, ein Befund, der die Entwicklung von Medikamenten leiten könnte wirksamer sind oder weniger Nebenwirkungen haben. Das Wissenschaftspapier zeigt auch, dass das Mikrobiom des Darms eher „fleckig“ als einheitlich ist – Daten von Tabula Sapiens zeigen, dass unterschiedliche mikrobielle Populationen im Verdauungstrakt nur wenige Zentimeter voneinander entfernt existieren.

„Wir enthüllen bereits wichtige neue Biologie, von der wir ohne Tabula Sapiens einfach keine Möglichkeit gehabt hätten, davon zu erfahren“, sagte Salzman. „Mit diesem Atlas haben wir eine große Chance, unser Verständnis der Funktionsweise des menschlichen Körpers zu verbessern.“

Tabula Sapiens ist über eine kostenlose, einfach zu bedienende Datenportal, das Links zu allen Komponenten des multimodalen Atlas bietet. „Wir sind bestrebt, unsere Daten leicht und allgemein zugänglich zu machen“, sagte Pisco vom Biohub. „Wissenschaftler mit unterschiedlichem Fachwissen zu befähigen, die Vorteile unglaublicher Ressourcen wie Tabula Sapiens voll auszuschöpfen, wird den wissenschaftlichen Fortschritt beschleunigen.“

Ein frei zugängliches, benutzerfreundliches Tool namens Zellgen („cell-by-gene“), entwickelt von der Science Technology Group des CZI, bedeutet, dass sogar Wissenschaftler ohne Computerausbildung Tabula Sapiens in ihrer Arbeit einsetzen können. Das in das Tabula Sapiens-Portal integrierte Tool hilft Wissenschaftlern bereits bei der Bewältigung einer Vielzahl von Fragen, z. B. zu verstehen, welche Zelltypen am anfälligsten für schädliche Genmutationen sind, wie sich Immunzellpopulationen in verschiedenen Organen unterscheiden und Gewebe zu identifizieren, die anfällig für Angriffe sind durch das Virus, das COVID-19 verursacht.

„Unser cellxgene-Tool hilft Wissenschaftlern wie denen des Tabula Sapiens-Konsortiums, grundlegende Fragen zur Humanbiologie innerhalb von Sekunden, nicht Jahren, zu beantworten“, sagte Phil Smoot, Leiter für Wissenschaft und Technologie und Vizepräsident für Ingenieurwesen bei CZI. „Wir sind gespannt, wie andere Wissenschaftler diese Plattform nutzen werden, um unser Verständnis der menschlichen Gesundheit und Krankheit zu erweitern.“

Bereitgestellt von Chan Zuckerberg Biohub