Ein nanoskaliges Polymer, das von einem Forschungsteam der Ben-Gurion-Universität des Negev entwickelt wurde, kann selektiv Chemotherapeutika an Blutgefäße abgeben, die Tumore und Metastasen versorgen, und hat sich als wirksame Behandlung für fortgeschrittenen Krebs erwiesen. Das Polymer beseitigt Lebermetastasen bei Darmkrebs und verlängert das Überleben der Mäuse nach einer Einzeldosistherapie.
Darmkrebs (CRC) ist die am dritthäufigsten diagnostizierte Krebsart und die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern und Frauen in den Vereinigten Staaten. Die Leber ist der häufigste Ort für CRC-Metastasen, wobei etwa 70 % der Patienten letztendlich Lebermetastasen entwickeln.
Behandlungsmöglichkeiten für metastasierende Erkrankungen sind rar, und obwohl die Operation nach wie vor der Goldstandard bleibt, benötigen viele Patienten für eine kurativ angelegte Behandlung zusätzliche Therapien (Chemotherapie, gezielte Therapie oder Immuntherapie).
Gezielte Therapien und Immuntherapien, die gegen bestimmte Merkmale des Tumors gerichtet sind, haben sich als vielversprechende Therapiestrategien für Krebspatienten herausgestellt. Ihre Wirksamkeit wird jedoch häufig durch die große Vielfalt an Mutationsprofilen von CRC-Tumoren eingeschränkt, von denen viele zu Resistenzen gegen bestimmte Behandlungen führen.
Herkömmliche zytotoxische Behandlungen mit kleinen Molekülen weisen große Nachteile auf, wie z. B. mangelnde Tumorspezifität und Toxizität für normales (gesundes) Gewebe, kurze Wirkungsdauer und Behandlungsversagen aufgrund erworbener Arzneimittelresistenz.
Prof. Ayelet David und ihr Forschungsteam entwickelten ein winziges Polymer (2–5 Nanometer groß) zur Abgabe von Chemotherapeutika in Endothelzellen an der Innenwand von Blutgefäßen, die das Tumorwachstum unterstützen. Das Polymer trägt ein Targeting-Peptid, das an das Adhäsionsmolekül E-Selectin bindet, das ausschließlich auf Endothelzellen neuer Blutgefäße exprimiert wird, die zur Versorgung wachsender Tumoren geschaffen werden und so Medikamente selektiv an Tumore und Metastasen abgeben können.
Sobald das Polymer bindet und in die Endothelzellen eindringt, setzt es den toxischen Wirkstoff frei und schädigt dadurch die Blutversorgung wachsender Tumoren und Metastasen. Da das Polymer viel größer ist als herkömmliche chemotherapeutische Moleküle, kann es nicht aus Blutgefäßen in andere gesunde Gewebe gelangen und verringert so das Risiko von Nebenwirkungen von Chemotherapeutika erheblich.
Frühere Studien, die im Labor von Prof. David durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass das einzigartige Polymer das Fortschreiten solider Lewis-Lungenkarzinom-Tumoren verlangsamt und die Überlebenszeit von Mäusen mit Melanommetastasen (Hautkrebs) in der Lunge erheblich verlängert.
In einer aktuellen Studie konnte Marie Rütter, Doktorandin aus der Forschungsgruppe von Prof. David, nachweisen, dass das Polymer nicht nur bei der Behandlung solider Tumore wirksam ist, sondern auch Mäuse mit Darmkrebsmetastasen heilen kann, die sich bereits in der Leber ausgebreitet haben. Diese Erkenntnisse waren veröffentlicht In Nano heute.
Etwa die Hälfte der Mäuse, die eine signifikante Anzahl von CRC-Lebermetastasen aufwiesen, erholten sich nach einer Einzeldosis Polymertherapie vollständig von der Krankheit, und die langfristige Überlebenszeit der Mäuse war im Vergleich zu Mäusen, die mit einem herkömmlichen Chemotherapeutikum behandelt wurden, verdoppelt.
„Darmkrebs ist ein sehr aggressiver Tumor und breitet sich sehr schnell auf die Leber aus. Etwa 25 % der Patienten mit Darmkrebs weisen zum Zeitpunkt der Diagnose Lebermetastasen auf“, erklärte Prof. David.
„Die verfügbaren personalisierten Behandlungen können das Überleben verlängern und die Lebensqualität vieler Patienten mit metastasierender Erkrankung verbessern, obwohl eine Heilung selten ist und ein Wiederauftreten zu erwarten ist. Unser einzigartiges Polymer zeigt vielversprechende präklinische Ergebnisse für die Behandlung von fortgeschrittenem Krebs, der sich auf andere Orte in der Region ausgebreitet hat.“ Körper und können normalerweise nicht mit anderen Therapien geheilt oder kontrolliert werden.
„Etwa 50 % der Mäuse mit nachgewiesenen Lebermetastasen bei Darmkrebs überlebten nach einer Einzeldosisbehandlung, ohne dass es zu Nebenwirkungen kam. Dies ist ein bemerkenswerter Vorteil, der darauf hindeutet, dass das Polymer das Ziel genau trifft und die Metastasen aus der Leber von Mäusen eliminiert, die gut reagiert haben.“ zur Behandlung.“
„Diese Ergebnisse stützen die Ergebnisse unserer früheren Studien und zeigen, dass eine Einzeldosisbehandlung die Hälfte der Mäuse mit etablierten Melanom-Lungenmetastasen heilt. Die Therapie erfordert keine Beurteilung von Genmutationen in Tumoren vor der Behandlung, um günstige klinische Ergebnisse zu erzielen.“
Bisher ist es dem Forschungsteam gelungen, die Wirksamkeit der Behandlung in verschiedenen Mausmodellen von Krebs zu validieren. Die entwickelte Technologie wurde kürzlich zur weiteren klinischen Entwicklung an ein biomedizinisches Unternehmen (Vaxil Biotherapeutics) lizenziert. Das Unternehmen unternimmt alle notwendigen Schritte, um so bald wie möglich mit klinischen Studien am Menschen zu beginnen.
„Dies ist ein hervorragendes Beispiel für eine fruchtbare Zusammenarbeit zwischen Universitäten und der Biotech-Industrie zur Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung“, sagte Dr. Galit Mazooz-Perlmuter, VP Business Development bei BGN Technologies, dem Technologietransferunternehmen der Ben-Gurion-Universität des Negev ( BGU). „Das ist genau der Weg, wissenschaftliche Durchbrüche in technologische Fortschritte in Israel umzuwandeln.“
Mehr Informationen:
Marie Rütter et al., E-Selectin-gerichtetes Polymer-Doxorubicin-Konjugat induziert die Rückbildung etablierter kolorektaler Lebermetastasen und verbessert das Überleben von Mäusen. Nano heute (2024). DOI: 10.1016/j.nantod.2024.102182