Forscher der University of Toronto und von Sinai Health haben eine neue Plattform zur Identifizierung von Proteinen geschaffen, die zur Kontrolle der Stabilität anderer Proteine eingesetzt werden können – ein neuer, aber weitgehend unrealisierter Ansatz zur Behandlung von Krankheiten.
Die Forscher entwickelten eine Methode, um das gesamte menschliche Proteom nach „Effektor“-Proteinen zu untersuchen, die über induzierte Nähe die Stabilität anderer Proteine beeinflussen können. Die Studie ist das erste Mal, dass Forscher in dieser Größenordnung nach Effektorproteinen gesucht haben, und hat viele neue Effektoren identifiziert, die therapeutisch eingesetzt werden könnten.
„Wir haben mehr als 600 neue Effektorproteine in 14.000 Genen gefunden“, sagte Juline Poirson, Erstautorin der Studie und Gastwissenschaftlerin am Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research der U of T. „Über 200 der neuen Effektoren können ihre Zielproteine effizient abbauen, während etwa 400 Effektoren in der Lage waren, ein künstliches Zielprotein zu stabilisieren und dadurch die Häufigkeit zu erhöhen.“
Die Studie, an der Forscher des Lunenfeld-Tanenbaum-Forschungsinstituts von Sinai Health beteiligt waren, war in der Zeitschrift veröffentlicht Natur.
„Das Targeting von Proteinen durch induzierte Nähe ist ein neues und vielversprechendes Gebiet der biomedizinischen Forschung“, sagte Mikko Taipale, Hauptforscher der Studie und außerordentlicher Professor für Molekulargenetik am Donnelly Center und der Temerty Faculty of Medicine.
„Wir haben nicht nur neue Effektoren gefunden, die für die Arzneimittelentwicklung weiter untersucht werden sollten, sondern wir haben auch eine synthetische Plattform entwickelt, mit der unvoreingenommene, proteomweite Screenings auf induzierte Nähe durchgeführt werden können, um die Bibliothek der Effektorproteine weiter zu erweitern.“
Die derzeit zum gezielten Proteinabbau und -stabilisierung eingesetzten Effektoren sind E3-Ubiquitin-Ligasen (E3s) bzw. Deubiquitinasen (DUBs). E3 ist ein Enzym, das das Ubiquitin-Molekül auf das Zielprotein überträgt, wodurch das Protein im Wesentlichen für die Verdauung durch ein Proteosom markiert wird. Andererseits entfernt ein DUB-Enzym den Ubiquitin-Tag von einem Protein und verhindert so, dass das Protein von einem Proteosom erkannt und abgebaut wird.
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass E3 sehr unterschiedlich in dem Ausmaß sind, in dem sie Zielproteine, mit denen sie in Kontakt kommen, abbauen können. Das Forschungsteam entdeckte sogar vier sogenannte „wütende E3“, die Ziele unabhängig von anderen Faktoren, wie etwa der Position des Ziels innerhalb der Zelle, kontinuierlich abbauen.
Ein besonders überraschendes Ergebnis war, dass einige der stärksten Effektoren für den gezielten Proteinabbau E2-konjugierende Enzyme anstelle von E3s waren. Diese unterscheiden sich von E3 dadurch, dass sie an einem früheren Schritt des Proteinabbaus beteiligt sind und das Zielprotein nicht direkt angreifen.
Da E2 nicht als leicht medikamentös einsetzbar galt, wurden sie bis vor Kurzem nicht für den gezielten Proteinabbau genutzt. Sie stellen jedoch das ungenutzte Potenzial stärkerer Effektoren dar als die derzeit verwendeten.
Die Studie zeigt, dass die Untersuchung des gesamten Proteoms auf induzierte Nähe enorme Möglichkeiten für therapeutische Interventionen bietet. KLHL40, einer der identifizierten Effektoren, könnte möglicherweise für eine gezielte Proteinstabilisierung zur Behandlung von Skelettmuskelerkrankungen missbraucht werden. Das Forschungsteam fand außerdem heraus, dass der gezielte Proteinabbau mit FBXL12- und FBXL15-Effektoren besonders nützlich bei der Behandlung chronischer myeloischer Leukämie sein könnte.
Gezielter Proteinabbau und -stabilisierung sind innovative Methoden der Arzneimittelentwicklung, die bisher mit dem „Proteinpaarproblem“ behaftet waren, bei dem der beste Effektor für ein Zielprotein nicht genau vorhergesagt werden kann. Um Abbau- und Stabilisierungsprozesse im Gewebe erfolgreich und sicher zu erleichtern, ist es wichtig, ein Zielprotein mit dem richtigen Effektor zu verbinden.
„Die von unserem Team entwickelte synthetische Screening-Plattform löst das Protein-Matching-Problem durch schnelle, groß angelegte Tests von Effektor- und Zielprotein-Interaktionen“, sagte Poirson. „Wir sind zuversichtlich, dass ein unvoreingenommener Ansatz der induzierten Nähe verwendet werden kann, um Effektoren für fast jedes Ziel zu finden.“
Mehr Informationen:
Juline Poirson et al., Entdeckung von Proteinabbau- und -stabilisierungseffektoren im Proteommaßstab, Natur (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07224-3