Eine von der Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) geleitete Forschung hat einen neuartigen Mechanismus aufgedeckt, der die Sekretion von Sonic Hedgehog (Shh) reguliert, einem Schlüsselsignalmolekül, das eine wichtige Rolle bei der Krebsprogression bei Säugetieren spielt und die Tür zu neuartigen therapeutischen Strategien öffnet für durch den Hedgehog-Signalweg induzierten Krebs.
Der Hedgehog (Hh)-Signalweg ist maßgeblich an der Regulierung der embryonalen Musterung beteiligt und erleichtert die Entwicklung des zentralen Nervensystems und der Organe des menschlichen Körpers. Ein solcher Weg, der Informationen zwischen Zellen überträgt, wird durch die Hh-Liganden initiiert, die zuerst von den produzierenden Zellen sekretiert und dann an spezifische Rezeptoren auf Zielzellen gebunden werden, um die Hh-Signalgebung zu induzieren.
Die Hh-Signalgebung ist ein wichtiges Ziel für die Krebstherapie, da dieser Signalweg, wenn er von Krebszellen gekapert wird, das Fortschreiten des Krebses fördern kann. Alle derzeitigen Hh-Antagonisten hemmen jedoch die Aktivität von Hauptfaktoren, die die Hh-Signalgebung in Zielzellen vermitteln, blockieren jedoch nicht wirksam das Fortschreiten des Krebses, das durch die sezernierten Hh-Liganden gefördert wird.
Jetzt hat ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Guo Yusong, außerordentlicher Professor der Abteilung für Biowissenschaften an der HKUST, den Mechanismus enthüllt, der die Sekretion von Sonic Hedgehog, einem Schlüsselelement der Hh-Liganden in Säugetieren, aus den produzierenden Zellen steuert, und bietet neue Möglichkeiten Einblicke in die Hemmung seiner Sekretion und das Herunterfahren des Hh-Signalwegs, wenn es von Krebszellen entführt wird, wodurch das Fortschreiten des Krebses verhindert wird.
Das Video zeigt die Sekretion von Sonic Hedgehog in synchronisierter Weise unter Verwendung eines Retention Using Selective Hooks (RUSH)-Transportassays. Bildnachweis: HKUST
Beim konventionellen sekretorischen Transportweg werden neu synthetisierte sekretorische Proteine zunächst in das Endoplasmatische Retikulum (ER) transloziert, wo sie gefaltet und modifiziert werden. Diese Proteine werden dann in Transportvesikel verpackt, um an den Golgi-Apparat geliefert zu werden, um weitere Modifikationen zu erhalten. Anschließend werden sie in Transportvesikeln am Trans-Golgi-Netzwerk (TGN) angereichert und an die Plasmamembran abgegeben, um in die extrazelluläre Umgebung sezerniert zu werden.
Um die Sekretion von Shh zu untersuchen, verwendete das Team von Prof. Guo einen RUSH-Transportassay (Retention Using Selective Hooks), um die Sekretion von Sonic Hedgehog auf synchronisierte Weise zu analysieren. Unter Verwendung dieses Ansatzes und anderer klassischer zell- und molekularbiologischer Ansätze klärten die Forscher auf, dass die Sekretion von Shh durch die folgenden Schritte reguliert wird:
Die Forschungsergebnisse zeigen nicht nur einen neuartigen SURF4-zu-Proteoglykan-Relay-Mechanismus, der die Sekretion von Shh reguliert, sondern weisen auch darauf hin, dass die Blockierung der SURF4-Shh-Wechselwirkung ein wirksamer Weg ist, um die Shh-Sekretion zu hemmen.
Prof. Guo sagte, dass „dies die Möglichkeit bietet, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, um das Fortschreiten von Krebs zu blockieren, insbesondere das von Liganden abhängige Fortschreiten von Krebs, das durch den Hh-Signalweg induziert wird.“
Die Ergebnisse wurden kürzlich in veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences.
Xiao Tang et al., Ein SURF4-zu-Proteoglykan-Relaismechanismus, der die Sortierung und Sekretion einer markierten Variante von Sonic Hedgehog vermittelt, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2113991119