Proteine erfüllen nicht nur überlebenswichtige Funktionen von Zellen, sondern beeinflussen auch die Entstehung und den Verlauf von Krankheiten. Um ihre Rolle bei Gesundheit und Krankheit zu verstehen, untersuchen Forscher die dreidimensionale Atomstruktur von Proteinen mithilfe experimenteller und rechnerischer Methoden.
Über 75 Prozent der auf der Oberfläche unserer Zellen vorhandenen Proteine sind von Glykanen bedeckt. Diese zuckerähnlichen Moleküle bilden sehr dynamische Schutzschilde um die Proteine. Aufgrund der Mobilität und Variabilität der Zucker ist es jedoch schwierig zu bestimmen, wie sich diese Schutzschilde verhalten oder wie sie die Bindung von Arzneimittelmolekülen beeinflussen.
Mateusz Sikora, Projektleiter und Leiter des Dioscuri Center for Modeling of Posttranslational Modifications, und sein Team in Krakau sowie Partner am Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt am Main, Deutschland, haben diese Herausforderung durch den Einsatz von Computern gemeistert und gemeinsam mit Wissenschaftler am Inserm in Paris, der Academia Sinica in Tapei und der Universität Bremen.
Ihr leistungsstarker neuer Algorithmus, GlycoSHIELD, ermöglicht eine schnelle, aber realistische Modellierung der auf Proteinoberflächen vorhandenen Zuckerketten. Durch die Reduzierung der Rechenzeit und damit des Stromverbrauchs um mehrere Größenordnungen im Vergleich zu herkömmlichen Simulationstools ebnet GlycoSHIELD den Weg zum Green Computing.
Die Arbeit ist veröffentlicht im Tagebuch Zelle.
Von Tausenden von Stunden bis zu wenigen Minuten
Schützende Glykanschilde beeinflussen stark die Art und Weise, wie Proteine mit anderen Molekülen, beispielsweise therapeutischen Medikamenten, interagieren. Beispielsweise verbirgt die Zuckerschicht auf dem Spike-Protein des Coronavirus das Virus vor dem Immunsystem, indem sie es natürlichen oder impfstoffinduzierten Antikörpern erschwert, das Virus zu erkennen.
Daher spielen die Zuckerschilde eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Medikamenten und Impfstoffen. Die pharmazeutische Forschung könnte von der routinemäßigen Vorhersage ihrer Morphologie und Dynamik profitieren. Bisher war die Vorhersage der Struktur von Zuckerschichten mithilfe von Computersimulationen jedoch nur mit dem Expertenwissen spezieller Supercomputer möglich. In vielen Fällen waren Tausende oder sogar Millionen Rechenstunden erforderlich.
Mit GlycoSHIELD stellt das Team von Sikora eine schnelle, umweltfreundliche Open-Source-Alternative bereit. „Unser Ansatz reduziert Ressourcen, Rechenzeit und das erforderliche technische Fachwissen“, sagt Sikora.
„Jeder kann jetzt innerhalb von Minuten die Anordnung und Dynamik von Zuckermolekülen auf Proteinen am eigenen Computer berechnen, ohne dass dazu Expertenwissen und Hochleistungsrechner erforderlich sind. Darüber hinaus ist diese neue Art der Berechnung sehr energieeffizient.“ Die Software kann nicht nur in der Forschung eingesetzt werden, sondern könnte auch bei der Entwicklung von Medikamenten oder Impfstoffen hilfreich sein, beispielsweise in der Immuntherapie bei Krebs.
Ein Puzzle aus Zucker
Wie hat es das Team geschafft, eine so hohe Effizienzsteigerung zu erreichen? Die Autoren erstellten und analysierten eine Bibliothek mit Tausenden höchstwahrscheinlicher 3D-Posen der häufigsten Formen von Zuckerketten auf Proteinen, die bei Menschen und Mikroorganismen vorkommen. Durch lange Simulationen und Experimente fanden sie heraus, dass es für eine zuverlässige Vorhersage der Glykan-Schutzschilde ausreicht, dass die angehängten Zucker nicht mit Membranen oder Teilen des Proteins kollidieren.
Der Algorithmus basiert auf diesen Erkenntnissen. „GlyoSHIELD-Nutzer müssen lediglich das Protein und die Orte angeben, an denen die Zucker angebracht sind. Unsere Software rätselt sie dann auf der Proteinoberfläche in der wahrscheinlichsten Anordnung“, erklärt Sikora. „Wir konnten die Zuckerschilde des Spike-Proteins genau reproduzieren: Sie sehen genauso aus wie das, was wir in den Experimenten sehen.“
Mit GlycoSHIELD ist es nun möglich, sowohl neue als auch bestehende Proteinstrukturen mit Zuckerinformationen zu ergänzen. Die Wissenschaftler verwendeten GlycoSHIELD auch, um das Muster der Zucker am GABAA-Rezeptor aufzudecken, einem wichtigen Ziel für Beruhigungsmittel und Anästhetika.
Mehr Informationen:
Yu-Xi Tsai et al., Schnelle Simulation von Glykoproteinstrukturen durch Pfropfung und sterischen Ausschluss von Glykankonformerbibliotheken, Zelle (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.034