Forscher entwickeln Moleküle für eine neue Klasse von Antibiotika, die arzneimittelresistente Bakterien bekämpfen können

Vor etwa einem Jahrzehnt beobachteten Forscher im Labor des Chemieprofessors Guillermo Bazan von der UC Santa Barbara eine wiederkehrende Herausforderung bei ihrer Forschung: Einige der Verbindungen, die sie entwickelten, um Energie aus Bakterien zu gewinnen, töteten stattdessen die Mikroben. Nicht gut, wenn das Ziel des Projekts darin bestand, den Stoffwechsel lebender Bakterien zur Stromerzeugung zu nutzen.

„Wir brauchten die Bakterien, um am Leben zu sein“, sagte Alex Moreland, Postdoktorand der Cystic Fibrosis Foundation, der 2014 als Doktorand der Bazan-Forschungsgruppe beitrat und derzeit am Center for Polymers and Organic Solids der UCSB arbeitet. „Während wir neue Moleküle für diese Anwendung entwickelten, stellten wir fest, dass einige von ihnen nicht funktionierten, weil sie die Bakterien abtöteten.“

Anstatt es jedoch als eher lästige Laborkuriosität abzutun, stützte sich das Team in späteren Untersuchungen auf die offensichtlichen antimikrobiellen Eigenschaften dieser Verbindungen, die als konjugierte Oligoelektrolyte (COE) bezeichnet werden. Heute haben sie die Grundlage für eine neue Klasse von Antibiotika geschaffen, die nicht nur vielversprechend gegen ein breites Spektrum bakterieller Infektionen wirkt, sondern auch die gefürchteten Resistenzen umgehen kann, die unsere aktuelle Generation zu Erstlinienantibiotika gemacht haben Antibiotika unwirksam.

„Wir erkannten, dass die molekularen Gerüste, an denen wir seit einiger Zeit gearbeitet hatten, bei richtiger Gestaltung eine neue Klasse von Antibiotika hervorbringen könnten; etwas, das selten zu finden ist und tiefgreifende Auswirkungen auf die moderne Medizin hat“, sagte Bazan.

Die Proof-of-Concept-Studien der Bazan Group für ein breites Spektrum bakterieller Infektionen erscheinen in mehreren veröffentlichten Artikeln Wissenschaftliche translationale MedizinDie Zeitschrift für Medizinische ChemieUnd Chemische Kommunikation.

Ein globales Problem

Bei einer so genannten übersehenen Pandemie ist die Antibiotikaresistenz (AMR) ein globales Problem, das alle Lebensbereiche betrifft. Im Jahr 2019 waren weltweit schätzungsweise 1,3 Millionen Todesfälle auf AMR zurückzuführen.

„Diese Zahl geht davon aus, dass die Patienten überlebt hätten, wenn das resistente Bakterium durch ein nicht resistentes Bakterium des gleichen Typs ersetzt worden wäre“, sagte Moreland. „Dabei handelt es sich um übermäßige Todesfälle, die speziell auf Resistenzen gegen Antibiotika zurückzuführen sind, die in den vergangenen Jahren wirksam waren.“ In vielen Fällen sei die Sterblichkeitsrate bei Infektionen mit bestimmten resistenten Bakterien mehr als dreimal höher als bei nicht resistenten Stämmen.

Antibiotikaresistenzen entstehen, wenn Bakterien einem Antibiotikum ausgesetzt werden und Wege entwickeln, das Antibiotikum zu besiegen oder zu umgehen. Zu den Strategien gehört es, die Zellmembran als Barriere zu nutzen, das störende Molekül zu zerstören oder aus der Zelle zu eliminieren oder das Ziel des Arzneimittels zu verändern, um das Antibiotikum unwirksam zu machen. Diese Resistenzmechanismen können an Nachkommenbakterien weitergegeben oder mit anderen Bakterien in der Umwelt geteilt werden.

„Im Jahr 2019 gab es 4,95 Millionen Todesfälle im Zusammenhang mit Antibiotikaresistenzen, einschließlich der 1,3 Millionen Todesfälle, die direkt auf AMR zurückgeführt werden konnten, während jedes Jahr etwa 10 Millionen Menschen an Krebs sterben“, kommentierte Bazan. „Als wir das letzte Mal nachgeschaut haben, gab es jedoch 27 klinische Studien für neue Antibiotika und 1.300 für Krebsbehandlungen. Es lohnt sich, sich einen Moment Zeit zu nehmen, um über diese Zahlen nachzudenken.“

Breitwirksam und dennoch hochselektiv

COEs scheinen mehrere Ziele zu erreichen, indem sie Bakterienmembranen „umgestalten“, wie das internationale Forscherteam in demonstriert Wissenschaftliche translationale Medizin. Unter der Leitung von Kaixi Zhang, damals Postdoktorand der National University of Singapore (NUS) im Bazan Lab, setzte das Team seine Verbindungen gegen einen besonders schwer zu behandelnden Mikroorganismus ein, Mycobacterium abscessus (Mab), dessen Infektionen in China weit verbreitet sind Patienten mit zugrunde liegenden Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose.

Mab verfügt nicht nur über „eine ungewöhnlich dicke und undurchlässige Zellhülle“, die Antibiotika abwehrt, sondern verfügt auch über die Fähigkeit, sich in Phagozyten zu verstecken, Immunzellen, deren Aufgabe es ist, Mikroorganismen zu verschlingen und abzutöten.

Im Fall von Mab töten diese Immunzellen die Bakterien nicht effizient ab und können sie unbeabsichtigt gegen Antibiotika schützen. Aktuelle Behandlungen scheitern oft trotz längerer Anfälle mit drei bis vier Antibiotika-Kombinationen über 12 bis 18 Monate – mehr als die Hälfte der Patienten wird nicht geheilt, dennoch leiden mehr als 70 % der Patienten unter erheblichen Nebenwirkungen. Der COE in dieser Studie erwies sich bei der Ausrottung von Mab sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Experimenten als wirksamer als die Antibiotika-Kontrollen Amikacin und Imipenem.

Die Forscher führen diese Wirksamkeit darauf zurück, dass die Verbindung auf die physische und funktionelle Integrität der Zellwand der Bakterien abzielt.

„Wenn man die Membran zerstört, platzt die Zelle und das tötet natürlich die Bakterien ab, aber das ist in der Regel kein selektiver Mechanismus“, sagte Zhang. „Allerdings finden in der Membran viele essentielle Funktionen statt, die durch subtileres Membran-Targeting unterbrochen werden können. Unsere Hypothese ist, dass unsere Verbindungen, indem sie den Membranumbau induzieren, mehrere essentielle Funktionen gleichzeitig hemmen.“ Diese Störungswelle habe einen multiplikatorischen Effekt auf die Bakterien, fügte sie hinzu und mache es ihnen im Vergleich zu herkömmlichen Antibiotika zehn- bis tausendmal schwerer, Resistenzen zu entwickeln.

Der einzigartige Mechanismus von COEs spielt auch eine wichtige Rolle in einem anderen Aspekt der Antibiotikaresistenz oder -toleranz: der Produktion eines Biofilms, einem Zustand, in dem sich eine Gemeinschaft von Mikroben zusammenschließt und eine polymere Substanz produziert, wodurch eine Art Schutzschild entsteht.

Im Zeitschrift für Medizinische ChemieUnter der Leitung des UCSB/NUS-Postdoktoranden Jakkarin Limwongyut demonstrierte das Team die Wirksamkeit einer weiteren COE-Verbindung gegen Pseudomonas aeruginosa, ein biofilmbildendes arzneimittelresistentes Bakterium, das von der Weltgesundheitsorganisation und den Centers for Disease Control and Prevention als dringende Bedrohung angesehen wird gehört zu den Krankheitserregern, die traditionellerweise mit AMR in Verbindung gebracht werden. Es verursacht eine Vielzahl von Krankheiten, von Ohrenentzündungen bis hin zu lebensbedrohlichen Lungenentzündungen, und kommt besonders häufig in Krankenhäusern vor.

„Einige Antibiotika können nicht in einen Biofilm eindringen, aber auch wenn Bakterien Biofilme bilden, ändert sich ihr Stoffwechsel, weil sie weniger Zugang zu Nährstoffen haben“, erklärt Limwongyut und erklärt, dass der langsamere Stoffwechsel die Wirkung eines Antibiotikums für die Krankheitserreger erträglicher machen kann und daher weniger wirksam. „Widerspenstige und wiederkehrende Infektionen, seien es Harnwegsinfekte, Lungenentzündung, Endokarditis oder Infektionen mit diabetischen Fußulzera, werden oft mit Biofilmen in Verbindung gebracht“, sagte er.

Das Team bewies, dass ihre COE-Verbindung in der Lage war, Bakterien in etablierten Biofilmen abzutöten und gleichzeitig die Bildung von Biofilmen zu hemmen. Es ist ein seltener Doppelschlag in der Welt der Antibiotika.

„Es gibt ein paar Antibiotika, die zwar gegen Biofilm wirken, aber entweder werden sie nicht systemisch eingesetzt, oder sie werden systemisch eingesetzt, sollten es aber eigentlich nicht sein“, sagte Moreland und spielte damit auf die hohe Toxizität einiger dieser Antibiotika an. Beispielsweise sind Polymyxine in topischer Form wirksam gegen Biofilme, in systemisch angewendeten Dosen (intravenöse Injektion) jedoch toxisch für die Nieren. Polymyxine reichern sich in den Nieren der Patienten an, schädigen Zellen und Gewebe und führen in schweren Fällen zu Nierentransplantationen.

Im Gegensatz dazu hat das Bazan Lab COEs entwickelt, die für Bakterien hochselektiv sind. In Chemische KommunikationMoreland und sein Team untersuchten, wie strukturelle Merkmale dieser Moleküle ihre Affinität zu Bakterienmembranen und ihre antibiotische Aktivität ohne „waschmittelähnliche“ Wirkungen beeinflussen können. Bei Waschmitteln beruht die antibakterielle Wirkung auf der wahllosen Zerstörung von Zellmembranen.

„Ihre Hautzellen vertragen Seifen und Reinigungsmittel ziemlich gut, aber andere Zellen in Ihrem Körper, und insbesondere rote Blutkörperchen, sind sehr empfindlich“, sagte er, weshalb diese Verbindungen nur äußerlich oder zur Dekontamination von Oberflächen und nicht als Therapie verwendet werden Agenten. Bei COEs stellten sie fest, dass Membranpermeabilität und antibiotische Wirkung nicht unbedingt miteinander verknüpft sind, was auf einen neuartigen Mechanismus hinter der Aktivität der COEs hindeutet, und vor allem auf einen Mechanismus, der für Bakterienmembranen gegenüber Säugetiermembranen hoch selektiv sein kann. Tatsächlich sind die Moleküle in der Mab Experiment gelang es, in das Innere der Phagozyten vorzudringen, um die Bakterien abzutöten, ohne die Säugetierzellen zu schädigen.

„Wir kennen die genauen Mechanismen noch nicht, aber wir können definitiv zeigen, dass COEs Bakterien abtöten und nicht Säugetierzellen“, sagte Moreland. Er fügte hinzu: „Dies war nicht unbedingt bei den ursprünglichen Molekülen der Fall, die wir früh entdeckt haben, sondern bei viel Chemieund das Mithilfe von Tools wie maschinellem Lernen„Wir konnten feststellen, welche molekularen Strukturen das Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit gegen Bakterien und Sicherheit für Säugetiere zu wahren scheinen.“ In verschiedenen Infektionsmodellen schienen Mäuse COE-Behandlungen auch relativ gut zu vertragen.

Vorausschauen

Für die Bazan-Forschungsgruppe, die heute hauptsächlich in Singapur ansässig ist, steht es noch am Anfang, da sie weiterhin Wirkmechanismen erforscht, nach weiteren neuen Eigenschaften sucht und ihre Moleküle entwirft und verfeinert. Im Idealfall würden COE-Antibiotika eines Tages als sichere und wirksame Behandlung dienen und selbst bei den resistentesten bakteriellen Infektionen wirksam sein.

Dennoch ist der Weg zu klinischen Studien lang, wenn auch mit Interesse und Unterstützung von einer Vielzahl von Instituten und Forschungskooperationen auf der ganzen Welt, vom Singapore Centre for Environmental Life Sciences über die Cystic Fibrosis Foundation bis zum Walter Reed Army Institute of Research in die USA

„So weit, so gut. COEs haben in den Experimenten, die wir bisher durchgeführt haben, gut funktioniert“, sagte Moreland und fügte hinzu, dass die Moleküle in den Studien noch weiter verfeinert werden müssen, bevor sie in klinische Studien übergehen. „Natürlich ist noch mehr Entwicklung nötig, aber wir sind bereit.“