Tether bringen entfernte Gene zusammen, um die Entwicklung des Embryos zu koordinieren

Organismen wie Pflanzen, Säugetiere und Insekten durchlaufen ein sorgfältig orchestriertes Entwicklungsprogramm, wenn sie von einzelligen Embryonen zu ihren vielzelligen erwachsenen Formen übergehen. In einem Artikel, der am 4. Mai 2022 in der Zeitschrift erschien Naturdemonstrieren Forscher der Princeton University, wie spezialisierte genetische Sequenzen die exquisite Choreografie der Genexpression koordinieren, die für die normale Entwicklung des frühen Fliegenembryos erforderlich ist.

Während der Embryonalentwicklung müssen bestimmte Gensätze in engen Zeitfenstern exprimiert werden, um das Wachstum der verschiedenen embryonalen Gewebe zu unterstützen. Häufig bestehen diese Gene aus Paaren oder mehreren Kopien sehr ähnlicher Gene, die auf einzigartige, aber miteinander verbundene Rollen in der Embryonalentwicklung spezialisiert sind. Diese Gene befinden sich typischerweise in derselben Region eines Chromosoms, aber die linearen Abstände zwischen ihnen können ziemlich groß sein.

Um sich diese Situation vorzustellen, stellen Sie sich ein Chromosom als ein unverschlossenes Armband und die Gene als seine dekorativen Edelsteinperlen vor. Das Armband kann spärlich verziert sein, so dass die Perlen entlang der Länge des Armbands weit voneinander entfernt sind. Außerdem können die Kügelchen so angeordnet sein, dass zwei ähnliche – Gene mit verwandten Funktionen – durch ein Kügelchen eines anderen Typs getrennt sind, das in einem anderen Entwicklungsprozess verwendet wird.

„Gene werden historisch als unabhängige Agenten bei der Kontrolle von Zellaktivitäten, Organismenphänotypen und vererbten Merkmalen angesehen“, sagte Michael Levine, Anthony B. Evnin ’62-Professor für Genomik in Princeton, Professor am Department of Molecular Biology und Direktor des Lewis -Sigler Institut für Integrative Genomik. „Unsere Studie liefert den ersten überzeugenden Beweis dafür, dass dreidimensionale Nähe die Aktivitäten von Genen koordiniert, die entlang der Länge des Chromosoms voneinander entfernt sind.“

Forscher glauben, dass die Genexpression durch regulatorische Sequenzen kontrolliert wird, die aus kurzen DNA-Abschnitten bestehen, die als Enhancer bezeichnet werden und als Bindungsstellen für die Enzyme dienen, die die Genexpression fördern. In der Armband-Analogie würde die Perle jedes Gens von einer kleineren Perle begleitet, die oft unmittelbar daneben liegt und als Verstärker wirkt.

„Es wird allgemein angenommen, dass in Genomen komplexer Organismen jedes Gen seine eigenen dedizierten regulatorischen Sequenzen hat, die seine präzise Aktivierung zum richtigen Zeitpunkt und in der richtigen Zelle antreiben“, sagte Michal Levo, der Co-Erstautor der Studie und ein assoziierter Forscher Gelehrter, der mit Levine und Gregor zusammenarbeitet. „An zellulären Prozessen sind jedoch oft mehrere Gene mit überlappenden Aktivitäten beteiligt, daher stellt sich die Frage, wie eine solche Koordination erreicht wird?“ Levo sagte.

Levo ging diese Frage in Zusammenarbeit mit seinem Kollegen und Co-Erstautor João Raimundo an, indem er die Embryonalentwicklung in der Fruchtfliege untersuchte Drosophila melanogaster. Frühere Arbeiten von Forschern, die mit Levine zusammenarbeiten, hatten gezeigt, dass Gene und Enhancer, die an entfernten linearen Stellen entlang eines Chromosoms gefunden wurden, durch Wechselwirkungen zwischen kurzen DNA-Abschnitten, die sich in der Nähe befinden, in enge physische Nähe zueinander gebracht werden. Diese DNA-Abschnitte bilden eine neue Art von regulatorischen Elementen, die als Tethering-Elemente bezeichnet werden. Sie helfen Genen, die ansonsten weit voneinander entfernt auf demselben Chromosom liegen, im dreidimensionalen Raum zusammenzukommen. Paarweise arbeitende Halteelemente können verschiedene Teile des chromosomalen Armbands miteinander verbinden.

„Unter Verwendung von hochauflösenden Assays zur Erfassung der Chromosomenkonformation des gesamten Genoms identifizierten wir 56 Fälle von langreichweitiger Genkopplung in einem Zeitraum von einer Stunde in der Drosophila-Entwicklung“, sagte Thomas Gregor, Professor am Department of Physics and the Lewis- Sigler Institute for Integrative Genomics, die bei ihrer Arbeit mit Levines Team zusammengearbeitet haben.

„Wir zeigen, dass über das Genom hinweg mehrere Gene miteinander in Kontakt kommen und ihre Aktivität koordinieren können, indem sie denselben Enhancer teilen“, sagte Raimundo.

Das heißt, Tethering-Elemente verzichten auf das Erfordernis, dass jedes Gen seinen eigenen, unabhängig regulierten Enhancer hat, indem verwandte, aber entfernt angeordnete Gene während der Entwicklung physikalisch zusammengebracht werden. Diese Strategie ermöglicht es mehreren Genen, unter den Einfluss desselben Enhancers zu geraten, was ihre Co-Expression erleichtert.

„Bemerkenswerterweise verursachen Mutationen in Verbindungselementen in der Nähe eines Gens dramatische Veränderungen in der Dynamik des anderen Gens über große lineare Entfernungen, eine Beobachtung ohne Präzedenzfall“, sagte Gregor.

„In dieser Studie liefern die Autoren Beweise dafür, dass die Co-Regulierung von Genen durch gemeinsame Elemente ein allgemeines Merkmal von Tiergenomen sein könnte“, sagte Justin Crocker, Gruppenleiter am EMBL Heidelberg. Dr. Crocker war nicht an der Arbeit beteiligt.

„Dies könnte eine allgemeine Strategie darstellen, um die Aktivitäten entfernter regulatorischer Gene zu integrieren und zu koordinieren, was weitreichende Folgen für die Tierentwicklung und Krankheiten haben könnte“, sagte Crocker.

Die Erkenntnisse aus dieser Arbeit helfen zu erklären, wie der komplizierte Tanz der Genexpression während der Embryonalentwicklung choreographiert wird, aber die Princeton-Forscher sind daran interessiert, ihre Studien noch weiter auszudehnen. Obwohl sie Bindungselemente bisher nur in der Fliege untersucht haben, gehen Levo, Raimundo und Kollegen davon aus, dass ähnliche Mechanismen in anderen Organismen, einschließlich Menschen, am Werk sind, und möchten ihre Untersuchungen daher auf Säugetierembryos ausdehnen. Sie sind auch daran interessiert zu untersuchen, ob Tethering-Elemente an der Bildung noch unentdeckter – und unerwarteter – Verbindungen im Genom beteiligt sind, die zu neuen Entdeckungen über den Ursprung und die Funktion komplexer Gewebe führen könnten.

Die Studie „Transkriptionelle Kopplung entfernter regulatorischer Gene in lebenden Embryonen“ von Michal Levo, João Raimundo, Xin Yang Bing, Zachary Sisco, Philippe J. Batut, Sergey Ryabichko, Thomas Gregor und Michael S. Levine wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Natur.