Eine Studie deckt die „Grammatik“ hinter der menschlichen Genregulation auf

Eine Forschungsgruppe der Universität Helsinki hat die Logik entdeckt, die die Genregulation in menschlichen Zellen steuert. Dieses neue Wissen könnte in Zukunft zur Erforschung von Krebs und anderen genetischen Erkrankungen genutzt werden.

Die Genregulation ist ein wichtiger Prozess, der die Aktivität von Genen in Zellen steuert. Eine falsche Genregulation kann zur Entstehung vieler Krankheiten, einschließlich Krebs, beitragen.

Die DNA des menschlichen Genoms enthält Gene, die für Proteine ​​kodieren, die wiederum Muskelzellen ihre Kraft und Gehirnzellen ihre Fähigkeit verleihen, Informationen zu verarbeiten. DNA enthält auch genregulatorische Elemente, die bestimmen, wann und wo Gene exprimiert werden, um sicherzustellen, dass Muskelgene in Muskeln und Gehirngene im Gehirn exprimiert werden.

Der regulatorische Code, der die Genaktivität bestimmt, ist jedoch noch kaum verstanden. Obwohl das menschliche Genom fast 3 Milliarden Basenpaare umfasst, ist die genomische Sequenz allein zu kurz, um den genregulatorischen Code zu lernen. Das Problem ähnelt dem eines Linguisten, der anhand einiger kurzer Texte versucht, eine vergessene Sprache zu verstehen.

Eine Forschungsgruppe von Professor Jussi Taipale, die zum Exzellenzzentrum für Tumorgenetik der Academy of Finland gehört, hat nun einen Weg gefunden, dieses Problem zu umgehen und den regulatorischen Code zu lösen.

Die neue Studie wurde kürzlich in der veröffentlicht Naturgenetik Tagebuch.

„Wir haben die genregulatorische Aktivität anhand einer Sammlung von DNA-Sequenzen gemessen, die zusammen 100-mal größer sind als das gesamte menschliche Genom“, sagt Biswajyoti Sahu, Forschungsstipendiat der Akademie von Finnland, der Erstautor der Studie.

„Anstatt die natürliche Genomsequenz zu verwenden, haben wir zufällige synthetische DNA-Sequenzen in menschliche Zellen eingebracht. Dann durften die Zellen selbst die neue DNA lesen und für uns die Sequenzen hervorheben, die als aktive regulatorische Elemente fungieren“, fügt Sahu hinzu innovativer Ansatz.

Forscher identifizieren die atomare Schlüsseleinheit der Genexpression

Die Forscher erstellten ihren umfangreichen Datensatz mit einer Technik, die als Massively Parallel Reporter Assay bekannt ist, bei der die regulatorische Aktivität von Millionen von DNA-Sequenzen gleichzeitig in einem groß angelegten Assay untersucht werden kann. Die Daten wurden mit Tools der künstlichen Intelligenz analysiert.

Die Genexpression wird durch Proteine ​​reguliert, die als Transkriptionsfaktoren bekannt sind und die DNA binden. Die Forscher fanden heraus, dass die sehr kurzen DNA-Sequenzen, an die diese Faktoren binden, die atomare Schlüsseleinheit der Genexpression darstellen. Einzelne Transkriptionsfaktoren tragen additiv zur Genregulation bei. Mit anderen Worten, jeder Faktor erhöht die regulatorische Aktivität unabhängig voneinander ohne spezifische Wechselwirkungen mit anderen Faktoren. Darüber hinaus können Transkriptionsfaktoren mehrere parallele Funktionen im Genregulationsprozess haben, wie z. B. die Erhöhung der Genexpressionsrate oder die Definition des genomischen Ortes, an dem die Transkription beginnt.

„Die Bindungsmotive von Transkriptionsfaktoren kann man sich wie Wörter vorstellen, die zusammen den regulatorischen Code der Zellen definieren“, erklärt Professor Jussi Taipale.

Die Forscher fanden heraus, dass die Grammatik für den Code relativ schwach ist und dass die meisten Wörter in fast jeder Reihenfolge platziert werden können, ohne ihre Bedeutung zu ändern.

„In einigen Fällen ist die Grammatik jedoch ähnlich wie bei zusammengesetzten Wörtern stark, und bestimmte Kombinationen von Faktoren müssen in einer bestimmten Reihenfolge binden, um die Genexpression zu aktivieren“, sagt Taipale.

Nur eine Handvoll hochaktiver Transkriptionsfaktoren in Zellen

Die Forscher verglichen drei verschiedene menschliche Zelltypen: Dickdarm- und Leberkrebszellen sowie normale Zellen, die aus der Netzhaut stammen. Sie fanden heraus, dass nur eine Handvoll Transkriptionsfaktoren in Zellen hochaktiv sind. Darüber hinaus sind die meisten Transkriptionsfaktoraktivitäten unabhängig vom Zelltyp ähnlich.

Die Ergebnisse zeigten, dass die genregulatorischen Elemente in menschlichen Zellen basierend auf dem Chromatinkontext, in dem sie sich befinden, in verschiedene Typen eingeteilt werden können – entweder in geschlossenen Chromatinregionen mit dicht gepackter DNA oder in einer offeneren Chromatinumgebung, in der sich die DNA nicht befindet als dicht um Histonproteine ​​gepackt.

Traditionell wurde angenommen, dass sich aktive regulatorische Elemente in offenen Chromatinregionen befinden, wo DNA für Transkriptionsfaktoren leicht zugänglich ist. Daher ist die Entdeckung aktiver regulatorischer Elemente, die innerhalb geschlossener Chromatinregionen funktionieren, eine der zentralen neuen Beobachtungen der Studie. Darüber hinaus identifizierten die Forscher regulatorische Elemente, die von Chromatin abhängig sind. Diese Elemente sind an ihren normalen Stellen im Genom aktiv, aber ihre Aktivität nimmt erheblich ab, wenn sie von ihrem ursprünglichen Ort entfernt und in die Nähe eines anderen Gens übertragen werden.