Neues Simulationstool treibt die molekulare Modellierung biomolekularer Kondensate voran

Ein Team der University of Massachusetts Amherst hat einen großen Fortschritt bei der Modellierung und dem Verständnis erzielt, wie intrinsisch ungeordnete Proteine ​​(IDPs) eine spontane Phasentrennung durchlaufen, einen wichtigen Mechanismus der subzellulären Organisation, der zahlreichen biologischen Funktionen und menschlichen Krankheiten zugrunde liegt.

Binnenvertriebene spielen eine entscheidende Rolle bei Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und Infektionskrankheiten. Sie machen etwa ein Drittel der Proteine ​​aus, die der menschliche Körper produziert, und zwei Drittel der krebsassoziierten Proteine ​​enthalten große, ungeordnete Segmente oder Domänen. Die Identifizierung der verborgenen Merkmale, die für die Funktion und Selbstorganisation von Binnenvertriebenen entscheidend sind, wird Forschern helfen zu verstehen, was mit diesen Merkmalen beim Auftreten von Krankheiten schief geht.

In einem Papier veröffentlicht in der Zeitschrift der American Chemical SocietyDer leitende Autor Jianhan Chen, Professor für Chemie, beschreibt eine neuartige Möglichkeit, durch IDPs vermittelte Phasentrennungen zu simulieren, einen wichtigen Prozess, der bisher schwer zu untersuchen und zu beschreiben war.

„Phasentrennung ist ein wirklich bekanntes Phänomen in der Polymerphysik, aber was die Menschen bis vor etwa 15 Jahren nicht wussten, war, dass dies auch ein wirklich häufiges Phänomen in der Biologie ist“, erklärt Chen. „Man kann die Phasentrennung mit einem Mikroskop betrachten, aber dieses Phänomen auf molekularer Ebene zu verstehen, ist sehr schwierig.“

„In den letzten fünf oder zehn Jahren haben die Menschen begonnen zu entdecken, dass viele dieser gestörten Proteine ​​die Phasentrennung vorantreiben können, darunter zahlreiche wichtige Proteine, die an Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sind.“

Das neue Papier, das auf Forschungen in Chens Labor für computergestützte Biophysik und Biomaterialien basiert, stellt ein Kapitel der Doktorarbeit des Hauptautors Yumeng Zhang dar. Dissertation. Zhang wird im Februar seine Arbeit als Postdoktorand am Massachusetts Institute of Technology (MIT) aufnehmen. Ein weiterer wichtiger Mitwirkender ist Shanlong Li, ein Postdoktorand in Chens Labor.

Chens Labor entwickelte ein genaues, GPU-beschleunigtes Kraftfeld mit hybrider Auflösung (HyRes) zur Simulation von Phasentrennungen, die durch IDPs vermittelt werden. Dieses Modell ist einzigartig in seiner Fähigkeit, Peptidrückgrat-Wechselwirkungen und vorübergehende Sekundärstrukturen genau zu beschreiben und gleichzeitig rechnerisch effizient genug zu sein, um die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung zu modellieren. Dieses neue Modell füllt eine kritische Lücke in der bestehenden Fähigkeit zur Computersimulation der IDP-Phasentrennung.

Chen und sein Team erstellten HyRes-Simulationen, um zum ersten Mal zu zeigen, was die Kondensatstabilität zweier wichtiger IDPs bestimmt.

„Eigentlich hätte ich nicht erwartet, dass es bei der Beschreibung der Phasentrennung so gut funktionieren würde, weil es ein wirklich schwierig zu simulierendes Phänomen ist“, sagt Chen. „Wir haben gezeigt, dass dieses Modell genau genug ist, um die Auswirkungen auch nur einer einzigen Mutation oder Reststrukturen in der Phasentrennung zu untersuchen.“

Die HyRes-GPU der Forscher stellt ein innovatives Simulationswerkzeug zur Untersuchung der molekularen Mechanismen der Phasentrennung bereit. Das ultimative Ziel ist die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Behandlung von Erkrankungen, die mit gestörten Proteinen einhergehen.

„Das ist wirklich die Bedeutung dieser Arbeit“, sagt Chen. „Es wird angenommen, dass wichtige biologische Prozesse durch Phasentrennung ablaufen. Wenn wir also besser verstehen können, was diesen Prozess steuert, wird dieses Wissen für uns wirklich wichtig, wenn nicht sogar notwendig sein, um über die Steuerung der Phasentrennung für verschiedene wissenschaftliche und technische Zwecke nachzudenken.“ Dies wird uns helfen zu verstehen, welche Art von Intervention erforderlich ist, um therapeutische Effekte zu erzielen.“

Chen sagt, der nächste Schritt bestehe darin, die Erkenntnisse seines Teams auf groß angelegte Simulationen komplexerer biomolekularer Mischungen anzuwenden.

„Shanlong arbeitet derzeit an der Konstruktion eines ähnlichen Modells für Nukleinsäuren, da an der Phasentrennung häufig sowohl ungeordnete Proteine ​​als auch Nukleinsäuren beteiligt sind“, sagt er. „Wir wollen in der Lage sein, beide Schlüsselkomponenten zu beschreiben, und das würde es uns ermöglichen, viel mehr Systeme zu betrachten.“