Übermäßiger Einsatz von Antibiotika kann zu Antibiotikaresistenzen führen, aber klassische Antibiotikaresistenzen erklären möglicherweise nicht vollständig, warum Antibiotika manchmal versagen. Subpopulationen von Bakterien, sogenannte Persisterzellen, können in der Gegenwart tödlicher Dosen von Antibiotika über längere Zeiträume überleben. Obwohl persistierende Zellen intensiv erforscht wurden, gibt es nur begrenzte Hinweise, die sie mit schlechten Behandlungsergebnissen in Verbindung bringen.
Wissenschaftler unter der Leitung des UNC School of Medicine-Mikrobiologen Brian Conlon, Ph.D., und des Duke School of Medicine-Kollegen für Infektionskrankheiten, Josh Parsons, MD, Ph.D., haben nun gezeigt, dass sich E. coli bei Patienten entwickeln kann, um vermehrt persistierende Zellen zu produzieren und dies führt zu einer erhöhten Überlebensrate gegenüber Antibiotika.
Veröffentlichung ihrer Arbeit im Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS), verwendeten Conlon und Kollegen eine Kombination aus Patientendaten, klinischen Isolaten und Tiermodellen, um zu zeigen, dass persistierende Zellen zum Versagen von Antibiotika beitragen, wenn klassische Antibiotikaresistenzen ein solches Versagen nicht erklären.
„Viele Wissenschaftler auf der ganzen Welt haben sich jahrzehntelang mit der Bildung von Persistern befasst, und wir stehen immer wieder vor der Herausforderung, Beweise für die Bedeutung in der Praxis zu liefern“, sagte Conlon, leitender Autor und außerordentlicher Professor für Mikrobiologie und Immunologie. „Wir glauben, dass unser Artikel der stärkste Beweis für die Bedeutung von Persistenzzellen in der Klinik ist.“
Wissenschaftler und Ärzte haben Alarm geschlagen, dass der übermäßige Einsatz von Antibiotika – insbesondere wenn Ärzte nicht sicher sind, ob ein Patient an einer bakteriellen Infektion leidet – die Wirksamkeit unseres Antibiotika-Arsenals beeinträchtigt, was zu dem führt, was wir Antibiotikaresistenz nennen, ein globales Problem.
Einige Wissenschaftler gehen jedoch seit langem davon aus, dass das Scheitern von Antibiotika nicht so einfach ist und dass zusätzliche Faktoren erforderlich sind, um das Scheitern einer Antibiotikabehandlung zu verstehen, insbesondere wenn keine Antibiotikaresistenz festgestellt wurde. Einige dieser Wissenschaftler untersuchen Persistenzzellen, bei denen es sich um Subpopulationen von Bakterien handelt, die Antibiotika über einen längeren Zeitraum hinweg widerstehen können.
Trotz einer Fülle an wissenschaftlicher Literatur zu diesem Thema blieb laut Conlon unklar, inwieweit dieses Persistenzphänomen zum Scheitern der Antibiotikabehandlung in der Klinik beitrug. Durch eine Zusammenarbeit mit den Duke-Forschern Josh Thaden, MD, Ph.D., und Vance Fowler, Jr., MD, beschloss Conlons Labor, schrittweise Forschungen durchzuführen, um die mögliche Rolle von Persisterzellen beim Versagen von Antibiotika zu untersuchen.
Anhand klinischer E. coli-Bakteriämie-Isolate – Bakterien aus dem Blut von Patienten – stellten Conlon, der Erstautor Joshua Parsons, MD, Ph.D., ein Forscher für Infektionskrankheiten an der Duke University, und Kollegen fest, dass sich bei Patienten hochpersistende Mutanten entwickelten. Anschließend dokumentierten die Forscher einen 100-fachen Anstieg der Persistenzen in einem solchen Mutanten, wenn dieser mit genau dem Antibiotikum behandelt wurde, das Ärzte zur Behandlung von Patienten verwendet hatten, aus denen E. coli isoliert worden war.
Die mutierten Bakterien zeigten in einem Mausinfektionsmodell keinen Fitnessverlust und zeigten nach der Antibiotikabelastung eine zehnfache Steigerung der Überlebensrate.
Conlon sagte, sein Team habe die Infektionen und Behandlungsprotokolle von Patienten dokumentiert, denen Antibiotika zur Beseitigung von E. coli-Infektionen verschrieben worden seien. Conlon sagte, dass die klassische Antibiotikaresistenz nicht für die schlechten Ergebnisse bei Patienten verantwortlich sei, bei denen die Infektion nicht mit Antibiotika beseitigt wurde.
„Aufgrund dieser Forschung gehen wir davon aus, dass die Bildung von Persistern wahrscheinlich eine wesentliche Ursache für das Scheitern der Antibiotikabehandlung bei Patienten darstellt“, sagte Conlon. „Unsere Forschung legt den Schluss nahe, dass die Persistenzbildung eine wichtige Messgröße ist, die bei der Behandlung von Patienten mit Antibiotika berücksichtigt werden muss.“
Er sagte auch, dass Forscher Techniken entwickeln sollten, um Mutanten zu identifizieren, die wahrscheinlich schlecht auf Antibiotika ansprechen, da solche Informationen die Behandlungsauswahl oder die Behandlungsdauer beeinflussen würden. Darüber hinaus kann die Entwicklung neuer Therapieansätze zur gezielten Bekämpfung und Abtötung von Persistenzen die Behandlungsergebnisse der Patienten verbessern.
Mehr Informationen:
Joshua B. Parsons et al., Stationäre Entwicklung eines hochpersistenten Escherichia coli-Stamms mit verringerter In-vivo-Antibiotika-Anfälligkeit, Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2024). DOI: 10.1073/pnas.2314514121