Die Autophagie, die mit zunehmendem Alter abnimmt, birgt möglicherweise mehr Rätsel, als Forscher bisher vermutet haben. In der Ausgabe vom 4. Januar von NaturalterungEs wurde festgestellt, dass Wissenschaftler des Buck Institute, der Sanford Burnham Prebys und der Rutgers University aufgedeckt haben mögliche neue Funktionen für verschiedene Autophagie-Gene, die verschiedene Formen der Entsorgung, einschließlich fehlgefalteter Proteine, steuern und letztendlich das Altern beeinflussen können.
„Obwohl es sich hierbei um sehr grundlegende Forschung handelt, erinnert diese Arbeit daran, dass es für uns von entscheidender Bedeutung ist zu verstehen, ob wir die ganze Geschichte über die verschiedenen Gene kennen, die mit dem Altern oder altersbedingten Krankheiten in Zusammenhang stehen“, sagte Professorin Malene Hansen, Ph .D., Chief Scientific Officer von Buck, der auch Co-Senior-Autor der Studie ist.
„Wenn der von uns gefundene Mechanismus in anderen Organismen erhalten bleibt, spekulieren wir, dass er beim Altern eine größere Rolle spielt als bisher angenommen und eine Methode zur Verbesserung der Lebensspanne darstellen könnte.“
Diese neuen Beobachtungen bieten eine andere Perspektive auf das, was traditionell bei der Autophagie vermutet wurde.
Autophagie ist ein zellulärer „Haushaltsprozess“, der die Gesundheit fördert, indem beschädigte DNA und RNA sowie andere Zellbestandteile in einem mehrstufigen Abbauprozess recycelt oder entsorgt werden. Es hat sich gezeigt, dass es eine Schlüsselrolle bei der Vorbeugung von Alterung und Alterskrankheiten, einschließlich Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Neurodegeneration, spielt. Untersuchungen haben insbesondere gezeigt, dass Autophagie-Gene für die Verlängerung der Lebensdauer einer Vielzahl langlebiger Organismen verantwortlich sind.
Die klassische Erklärung für die Funktionsweise der Autophagie besteht darin, dass der zu beseitigende zelluläre „Müll“ in einem von einer Membran umgebenen Vesikel gespeichert und schließlich zum Abbau an Lysosomen abgegeben wird. Hansen, die sich die meiste Zeit ihrer Karriere mit der Rolle der Autophagie beim Altern beschäftigt hat, war jedoch von einer Reihe von Beweisen fasziniert, die darauf hindeuteten, dass dies nicht der einzige Prozess war, bei dem Autophagie-Gene funktionieren können.
„In den letzten Jahren wuchs die Vorstellung, dass Gene in den frühen Schritten der Autophagie bei Prozessen außerhalb dieses klassischen lysosomalen Abbaus ‚nebenbei‘ wären“, sagte sie. Darüber hinaus ist zwar bekannt, dass für eine längere Lebensdauer mehrere Autophagie-Gene erforderlich sind, die gewebespezifischen Rollen bestimmter Autophagie-Gene sind jedoch nicht genau definiert.
Um die Rolle der Autophagie-Gene in Neuronen – einem Schlüsselzelltyp für neurodegenerative Erkrankungen – umfassend zu untersuchen, analysierte das Team Caenorhabditis elegans, einen winzigen Wurm, der häufig zur Modellierung der Genetik des Alterns verwendet wird und über ein sehr gut untersuchtes Nervensystem verfügt.
Die Forscher hemmten gezielt Autophagie-Gene, die bei jedem Schritt des Prozesses in den Neuronen der Tiere funktionieren, und fanden heraus, dass die neuronale Hemmung früh wirkender, aber nicht spät wirkender Autophagie-Gene die Lebensspanne verlängerte. Diese ersten Beobachtungen wurden in Dr. Hansens Labor am Sanford Burnham Prebys in La Jolla, Kalifornien, gemacht, bevor sie 2021 an das Buck Institute wechselte.
Ein unerwarteter Aspekt war, dass diese Verlängerung der Lebensspanne mit einer Verringerung des aggregierten Proteins in den Neuronen einherging (ein Anstieg wird beispielsweise mit der Huntington-Krankheit in Verbindung gebracht) und einer Zunahme der Bildung sogenannter Exopher. Diese aus Neuronen extrudierten riesigen Vesikel wurden 2017 von Dr. Monica Driscoll, einer Mitarbeiterin und Professorin an der Rutgers University, identifiziert.
„Es wird angenommen, dass Exopher im Wesentlichen eine weitere zelluläre Müllentsorgungsmethode sind, ein Mega-Müllsack“, sagte Dr. Caroline Kumsta, Co-Senior-Autorin und Assistenzprofessorin am SBP. „Wenn sich entweder zu viel Müll in den Neuronen ansammelt oder wenn das normale interne Müllentsorgungssystem kaputt ist, wird der zelluläre Abfall in diesen Exophern entsorgt.“
Interessanterweise hatten Würmer, die Exopher bildeten, eine verringerte Proteinaggregation und lebten deutlich länger. Dieser Befund deutet auf einen Zusammenhang zwischen diesem Prozess dieses massiven Entsorgungsereignisses und der allgemeinen Gesundheit hin, sagte Kumsta. Das Team fand heraus, dass dieser Prozess von einem Protein namens ATG-16.2 abhängt.
Die Studie identifizierte mehrere neue Funktionen für das Autophagie-Protein ATG-16.2, unter anderem bei der Bildung von Exophern und der Bestimmung der Lebensdauer, was das Team zu der Vermutung veranlasste, dass dieses Protein eine unkonventionelle und unerwartete Rolle im Alterungsprozess spielt. Wenn derselbe Mechanismus auch in anderen Organismen funktioniert, könnte er eine Methode zur Manipulation von Autophagie-Genen darstellen, um die neuronale Gesundheit zu verbessern und die Lebensdauer zu verlängern.
„Aber zuerst müssen wir mehr lernen – insbesondere wie ATG-16.2 reguliert wird und ob es im weiteren Sinne, in anderen Geweben und anderen Arten, relevant ist“, sagte Hansen. Die Teams von Hansen und Kumsta planen, eine Reihe von Langlebigkeitsmodellen weiterzuverfolgen, darunter Nematoden, Säugetierzellkulturen, menschliches Blut und Mäuse.
„Zu erfahren, ob Autophagie-Gene wie ATG-16.2 mehrere Funktionen haben, wird für die Entwicklung potenzieller Therapien von großer Bedeutung sein“, sagte Kumsta. „Es handelt sich derzeit um eine sehr grundlegende Biologie, aber da sind wir, wenn es darum geht, zu wissen, was diese Gene bewirken, an einem Punkt angelangt.“
Die traditionelle Erklärung, dass Alterung und Autophagie aufgrund des lysosomalen Abbaus miteinander verbunden sind, muss möglicherweise um weitere Wege erweitert werden, die anders angegangen werden müssten, um die Krankheiten und die damit verbundenen Probleme anzugehen. „Es wird wichtig sein, so oder so zu wissen“, sagte Hansen. „Die Auswirkungen solcher zusätzlichen Funktionen könnten einen möglichen Paradigmenwechsel mit sich bringen.“
Mehr Informationen:
Das Autophagie-Protein ATG-16.2 und seine WD40-Domäne vermitteln die vorteilhaften Wirkungen der Hemmung früh wirkender Autophagie-Gene in C. elegans-Neuronen“, Naturalterung (2024). DOI: 10.1038/s43587-023-00548-1 www.nature.com/articles/s43587-023-00548-1
Bereitgestellt vom Buck Institute for Research on Aging