Prof. Bernd Plietker und seine Forschungsgruppe am Lehrstuhl für Organische Chemie I der TUD haben gezielt eine Klasse von Naturstoffen entwickelt – polyprenylierte polyzyklische Acylphloroglucinole (kurz PPAP). Aufgrund seiner Eigenschaften zeichnet sich das resultierende Derivat PPAP53 durch großes Potenzial für die Anwendung im Kontext der medizinischen Chemie aus. In Zusammenarbeit mit mehreren Forschungseinrichtungen, beispielsweise den Universitäten Ulm und Mainz, konnte gezeigt werden, dass PPAP53 im Kampf gegen multiresistente Tuberkulose vielversprechend ist und neue Behandlungsperspektiven für neurodegenerative Erkrankungen eröffnet.
Die Ergebnisse der umfangreichen Forschungsarbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Artikeln im veröffentlicht Zeitschrift für Medizinische Chemie.
Tuberkulose (TB) ist eine weit verbreitete Infektionskrankheit, von der jedes Jahr Millionen Menschen betroffen sind. Vor der COVID-19-Pandemie war es die häufigste Todesursache durch einen einzigen Krankheitserreger. Die frühzeitige Erkennung von Tuberkulose ist eine Herausforderung, da sich das Bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb) in menschlichen Makrophagen verstecken kann, die Teil des Immunsystems sind. Dies macht es für herkömmliche Diagnosemethoden schwierig, die Infektion zu erkennen, bis die Makrophagen kollabieren und es zu einer „offenen Tuberkulose“ kommt.
Tuberkulose kann mit gängigen Antibiotika behandelt werden, aber der wiederholte Kontakt von Mtb mit diesen Medikamenten kann zur Entwicklung multiresistenter und weitgehend resistenter Stämme führen. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, alternative Behandlungsmöglichkeiten zur Bekämpfung dieser herausfordernden Krankheit zu finden.
Vor einigen Jahren hat Prof. Bernd Plietker durch die Entwicklung einer kurzen und parallelisierbaren Totalsynthese eine vielversprechende neue Klasse naturstoffbasierter Wirkstoffe zugänglich gemacht: polyprenylierte polyzyklische Acylphloroglucine (kurz: PPAP). „Erste Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirkung der von uns entwickelten nicht-natürlichen Derivate haben bereits gezeigt, dass diese Molekülklasse durch Wechselwirkungen mit membranassoziierten Proteinen das Potenzial für eine Anwendung im medizinisch-chemischen Kontext bietet“, erklärt Inhaber des Lehrstuhls Bernd Plietker Seit 2020 ist er Professor für Organische Chemie I an der TU Dresden.
Aufbauend auf diesen ersten Ergebnissen konnten er und sein Team nun in Zusammenarbeit mit Prof. Steffen Stenger vom Universitätsklinikum Ulm zeigen, dass ein spezifisches PPAP, PPAP53, menschliche Makrophagen zur Bekämpfung resistenter Tuberkulosebakterien aktivieren kann, ohne toxisch zu sein zu den Makrophagen selbst.
Die Bekämpfung der Tuberkulose innerhalb von Makrophagen ist ein vielversprechender Weg, die Infektion bereits in einem frühen Stadium erfolgreich zu bekämpfen und so die Entwicklung von Resistenzen lange vor dem Auftreten der Infektionssymptome zu verhindern. Mehrere Tests haben gezeigt, dass PPAP53 ausschließlich intrazelluläre Tuberkulose bekämpft, indem es die Zellmembran durchdringt oder aktiviert, ohne den Makrophagen zu schädigen.
Ein weiterer Vorteil von PPAP53 gegenüber bestehenden Medikamenten besteht darin, dass es nicht zu einer Erhöhung der Leberenzymkonzentration führt. Dadurch wird verhindert, dass die Wirksamkeit der Behandlung durch einen unerwünschten Abbau des Wirkstoffs in der Leber abnimmt. Darüber hinaus werden Kreuzresistenzen mit anderen Therapeutika vermieden, was der Gesamtbehandlung der Tuberkulose zugute kommt.
In der zweiten Veröffentlichung wurde die Annahme untersucht, dass die beobachtete PPAP-abhängige Aktivierung von Makrophagen das Ergebnis einer Interaktion mit membranassoziierten Rezeptoren oder Kanälen sein könnte. Hierzu wurden TRPC6-Ionenkanäle untersucht, die für den gezielten Transport von Calciumionen durch die Zellmembran verantwortlich sind. Sie kommen hauptsächlich in neuronalen Zellen und der Nebennierenrinde vor.
„In einer Kombination aus biologischen Experimenten und mit Unterstützung moderner Algorithmen der künstlichen Intelligenz konnten wir zeigen, dass PPAP53 hochspezifisch an den C-Terminus dieses TRPC-Kanals bindet und ihn für den Kalziumtransport öffnet. PPAP53 hat somit eine ähnliche Wirkung wie.“ der bekannte Wirkstoff Hyperforin, der aus Johanniskraut gewonnen wird und auch als Antidepressivum eingesetzt wird.
„Im Gegensatz zu Hyperforin bewirkt PPAP53 jedoch keinen Anstieg der Leberenzyme und vermeidet somit Kreuzresistenzen. Durch die vollständige Wasserlöslichkeit von PPAP53 wird dessen Bioverfügbarkeit deutlich erhöht, während durch die spezifische Substitution am Naturstoffkörper eine vollständige Lichtstabilität erreicht wird.“ Phototoxisch Nebenwirkungen waren neben dem Anstieg der Leberenzymkonzentrationen einer der Hauptnachteile von Hyperforin.
„Wir konnten nun erstmals ein molekulares Verständnis der Struktur-Wirkungs-Beziehung unseres Wirkstoffs PPAP53 ableiten. Die einzigartigen Eigenschaften von PPAP53 eröffnen faszinierende Perspektiven in verschiedenen medizinischen Bereichen, beispielsweise in der Makrophagentherapie, der Onkologie und.“ neurologischen Erkrankungen“, erklärt Erstautor Philipp Pelsalz das Potenzial des neuen Wirkstoffs.
Mehr Informationen:
Philipp Peslalz et al., Unnatürliche Endotyp-B-PPAPs als neuartige Verbindungen mit Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis, Zeitschrift für Medizinische Chemie (2023). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01172
Philipp Peslalz et al., Selektive Aktivierung eines TRPC6-Ionenkanals über TRPC3 durch metallierte polyzyklische polyprenylierte Acylphloroglucinole vom Typ B, Zeitschrift für Medizinische Chemie (2023). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01170