Ein Forschungsteam unter der Leitung der Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) enthüllte kürzlich, wie TMED10, eine Art Transmembranprotein, die Differenzierung von Muskelstammzellen reguliert, indem es die Sekretion des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 2 (IGF2) vermittelt. Dies bietet potenzielle therapeutische Strategien zur Herunterregulierung der IGF2-Signalübertragung durch Hemmung ihrer Sekretion.
IGF2 spielt eine zentrale Rolle bei zellulären Prozessen wie Proliferation, Migration, Differenzierung und Überleben. Seine Fehlregulation wurde mit mehreren Wachstumsstörungen in Verbindung gebracht, darunter dem Silver-Russell-Syndrom und dem Beckwith-Wiedemann-Syndrom.
Während die Expression von IGF2 und sein induzierter Signaltransduktionsweg umfassend untersucht wurden, blieben die Mechanismen, durch die neu synthetisierte IGF2-Proteine sezerniert werden, um ihre Funktionen zu erfüllen, rätselhaft.
Nun hat ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Guo Yusong, außerordentlicher Professor der Abteilung für Biowissenschaften an der HKUST, wertvolle Einblicke in diesen Prozess geliefert. Die Studie war eine Zusammenarbeit zwischen der Forschung an der HKUST und der Hong Kong Polytechnic University (PolyU) und war veröffentlicht In Tagungsband der National Academy of Sciences (PNAS).
Neu synthetisiertes IGF2 muss mehrere intrazelluläre Transportstationen durchlaufen, darunter das endoplasmatische Retikulum (ER) und den Golgi, bevor es aus den Zellen ausgeschieden wird. Die Studie identifizierte TMED10, ein Typ-I-Transmembranprotein, das den ER-zu-Golgi-Export von IGF2 erleichtert, indem es ein Exportmotiv auf IGF2 erkennt.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass diese Regulierung ein Ergebnis einer direkten Interaktion zwischen der Golgi-Dynamik-Domäne (GOLD) von TMED10 und den Resten 112–140 von IGF2 ist. Darüber hinaus zeigte die massenspektrometrische Analyse, dass TMED10 auch den ER-Export von Sortilin vermittelt, einem Single-Pass-Transmembranprotein aus der Familie der vakuolären Proteinsortier-10-Proteine (Vps10p).
Nachfolgende Studien legten nahe, dass Sortilin den Post-Golgi-Handel mit IGF2 unterstützt, was darauf hindeutet, dass TMED10 indirekt den Trans-Golgi-Netzwerk (TGN)-Export von IGF2 vermittelt. Das Team validierte sein Modell auch in Maus-C2C12-Myoblasten und zeigte, dass TMED10 die Differenzierung von Muskelstammzellen auf autokrine Weise reguliert.
„Diese Erkenntnisse erweitern unser Verständnis der physiologischen Rollen, Krankheitsmechanismen und potenziellen therapeutischen Anwendungen von IGF2. Unter bestimmten Bedingungen kann eine Überexpression von IGF2 unkontrolliertes Zellwachstum auslösen und möglicherweise zu Krebs führen. Durch die Manipulation der Transportprozesse können wir dies möglicherweise erreichen.“ „Modulieren Sie die IGF2-Signalübertragung für therapeutische Zwecke“, sagte Prof. Guo.
„Da IGF2 außerdem eine entscheidende Rolle bei der Gewebereparatur und -regeneration spielt, könnte eine Verbesserung seiner Freisetzung durch Überexpression seines Frachtrezeptors in vivo die Wundheilung beschleunigen.“
Das Forschungsteam besteht außerdem aus Prof. Wu Zhenguo, Professor der Abteilung für Biowissenschaften der HKUST; und Prof. Yao Zhongping, Professor der Abteilung für Angewandte Biologie und Chemische Technologie der PolyU; und ihre Teammitglieder.
Mehr Informationen:
Tiantian Li et al., TMED10 vermittelt den Transport des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 2 entlang des Sekretionswegs für die Myoblastendifferenzierung. Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2023). DOI: 10.1073/pnas.2215285120