Wie das Antioxidans Glutathion die Mitochondrien gesund hält

Wenn ein Zusteller ein Paket auf Ihrer Eingangstür abstellt, ohne Sie anzupingen, wissen Sie wahrscheinlich nicht, dass es dort ist. Eine hungrige Zelle, die auf Auftanken wartet, befindet sich in einer ähnlichen Lage. Es muss durch einen Sensormechanismus auf das Vorhandensein von Nährstoffen außerhalb der Zellwand aufmerksam gemacht werden, damit ein Transportprotein die Nährstoffe ins Innere transportieren kann.

Die wenigen dieser bisher identifizierten Nährstofferkennungsmechanismen hatten tiefgreifende Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Ein Paradebeispiel ist die Entdeckung des Nährstoffsensormechanismus für Cholesterin, der zur Entwicklung lebensrettender Statin-Medikamente (und zum Nobelpreis) führte.

Diese Entdeckungen konzentrierten sich darauf, wie eine ganze Zelle Nährstoffe erkennt. Aber in jeder menschlichen Zelle gibt es in sich geschlossene, membrangebundene Organellen, die alle gleichermaßen Brennstoff benötigen, um wichtige Funktionen auszuführen. Könnten sie dann über eigene Nährstoffsensoren verfügen?

Wie in einem neuen beschrieben Papier veröffentlicht in Wissenschaft, Kıvanç Birsoy und seine Kollegen im Rockefeller-Labor für Stoffwechselregulation und Genetik haben den ersten solchen Sensor für eine Organelle entdeckt – insbesondere für Mitochondrien, das Energiezentrum der Zelle. Der Sensor ist Teil eines Proteins, das eine dreifache Aufgabe erfüllt: Er erkennt, reguliert und liefert das Antioxidans Glutathion in das Innere der Mitochondrien, wo es eine entscheidende Rolle bei der Eindämmung oxidierender Reaktionen und der Aufrechterhaltung eines angemessenen Eisenspiegels spielt.

„Ich glaube, dass dies ein sehr fruchtbarer Fund sein wird“, sagt Birsoy. „Jedes Mal, wenn Menschen sich mit der Nährstoffwahrnehmung beschäftigt haben, haben wir viel über Biologie gelernt und als Ergebnis wurden viele Medikamente entwickelt.“

Antioxidative Kraft

Glutathion ist ein im Körper produziertes Antioxidans, das viele wichtige Rollen spielt, darunter die Neutralisierung instabiler Sauerstoffmoleküle, sogenannter freier Radikale, die DNA und Zellen schädigen, wenn sie nicht kontrolliert werden. Es hilft auch bei der Reparatur von Zellschäden und reguliert die Zellproliferation. Sein Verlust wird mit Alterung, Neurodegeneration und Krebs in Verbindung gebracht. Infolgedessen erfreuen sich Glutathionpräparate als rezeptfreie Wellness-Ansätze immer größerer Beliebtheit.

Das Antioxidans kommt besonders häufig in den Mitochondrien vor, die ohne es nicht funktionieren können. „Als Atmungsorganelle produzieren Mitochondrien Energie“, bemerkt Birsoy. „Aber Mitochondrien können auch die Quelle von viel oxidativem Stress sein“, der unter anderem mit Krebs, Diabetes, Stoffwechselstörungen sowie Herz- und Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht wird. Wenn der Glutathionspiegel in den Mitochondrien nicht genau aufrechterhalten wird, versagen alle Systeme. Keiner von uns kann ohne sie überleben.

Doch wie Glutathion tatsächlich in die Mitochondrien gelangt, war bis 2021 unbekannt, als Birsoy und sein Team entdeckten, dass ein Transportprotein namens SLC25A39 das Paket liefert. Es schien auch die Menge an Glutathion zu regulieren. „Wenn die Antioxidantien niedrig sind, steigt der SLC25A39-Spiegel, und wenn die Antioxidantienspiegel hoch sind, sinkt der Transportspiegel“, sagt Birsoy.

Die Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass die Mitochondrien über eine Möglichkeit verfügen, diese schwankenden Werte zu erkennen und anzupassen. „Irgendwie finden Mitochondrien heraus, wie viel Antioxidantien sie haben, und abhängig von dieser Menge regulieren sie die Menge an Antioxidantien, die sie hineinlassen“, sagt er.

Unabhängige Domänen

Um herauszufinden, wie die Mitochondrien dies tun, nutzten die Forscher eine Kombination aus biochemischen Studien, Computermethoden und genetischen Screenings, um herauszufinden, dass „SLC25A39 gleichzeitig ein Sensor und ein Transporter ist“, erklärt Birsoy. „Es hat zwei völlig unabhängige Domänen. Eine Domäne nimmt das Glutathion wahr, die andere transportiert es.“

Die einzigartige Struktur des Proteins könnte seine Fähigkeiten erklären, sagt Birsoy. Als Yuyang Liu, ein Doktorand in seinem Labor und Erstautor der Studie, die Struktur von SLC25A39 mit anderen in der SLC-Transporterfamilie in der Proteinstrukturdatenbank AlphaFold verglich, entdeckte Liu eine einzigartige zusätzliche Schleife im Protein.

Als sie es vom Protein abtrennten, blieben seine Transportfähigkeiten intakt, aber es verlor die Fähigkeit, Glutathion zu spüren. „Die Entdeckung dieser interessanten Schleife führte später zu unserem Verständnis des Sensormechanismus“, sagt Birsoy.

Eisenarbeiter

Die Studie untermauert auch die Theorie, dass Glutathion ein „Chaperon“ für Eisen ist, das für praktisch alle Funktionen innerhalb einer Zelle benötigt wird, sagt Birsoy.

„Eisen ist nicht nur das am häufigsten vorkommende Metall auf der Erde, es ist auch das am häufigsten vorkommende Metall in unseren Zellen“, sagt er. Aber Eisen ist auch stark oxidativ; Ohne Glutathion, um es in Schach zu halten, löst es oxidativen Stress in den Zellen aus und verursacht Schäden.

„Wir glauben, dass die Aufrechterhaltung des Glutathion-Eisen-Verhältnisses sehr wichtig ist, denn wenn man zu wenig Glutathion hat, wird Eisen sehr reaktiv, und wenn man zu viel Glutathion hat, ist das Eisen nicht verwertbar.“ Ihre Experimente ergaben, dass SLC25A39 als Teil des Glutathion-Sensormechanismus eine einzigartige Eisensignatur auf seiner Oberfläche trägt.

Da die Forscher nun wissen, wie das Paketzustellungssystem von SLC25A39 funktioniert, können sie mit der Manipulation experimentieren. „Dieses spezielle Transportprotein ist bei einer Gruppe von Krebsarten hochreguliert“, sagt Birsoy.

„Menschen haben versucht, den gesamten Glutathionspiegel zu verändern, aber jetzt haben wir eine Möglichkeit, ihn in den Mitochondrien zu verändern, ohne andere Teile der Zelle zu beeinträchtigen. Diese Art der gezielten Therapie könnte möglicherweise die Anzahl der Nebenwirkungen verringern, die mit einer Veränderung des Glutathionspiegels einhergehen können.“ den ganzen Körper. Ich konnte viele translationale Ergebnisse sehen, die dieses neue Verständnis nutzen.“