Das atomare Bild der Dengue-Replikation könnte antivirale Ansätze verändern

Eine detaillierte atomare Untersuchung der Art und Weise, wie das Dengue-Virus sein Genom repliziert, könnte die Entwicklung hochpräziser, gezielter antiviraler Therapeutika katalysieren.

Dengue-Fieber ist eine der häufigsten Infektionen, die von Mücken auf den Menschen übertragen werden und Fieber und Schmerzen verursachen, die manchmal zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen können.

Es werden einige Medikamentenkandidaten entwickelt, die auf verschiedene Proteine ​​abzielen, die an der Replikation des Dengue-Virus beteiligt sind. Ein besseres Verständnis darüber, wie das Virus seine Replikation zusammensetzt und orchestriert, könnte jedoch neue Wege für die Entwicklung wirksamerer Alternativen eröffnen.

Durch die Nutzung der Leistungsfähigkeit der Kryo-Elektronenmikroskopie haben RIKEN-Wissenschaftler nun 3D-Bilder erstellt, die die Positionen wichtiger viraler Proteine ​​offenbaren, wenn diese in verschiedenen Phasen des Replikationszyklus des von Mücken übertragenen Virus an RNA-Moleküle haften.

Die durch diesen innovativen Ansatz enthüllten Strukturen tragen dazu bei, einen biologischen Prozess zu beleuchten, der Wissenschaftlern lange Zeit Rätsel aufgab und sich den Bemühungen zur Arzneimittelentwicklung entzogen hat.

„Wir haben einen Teil des Mechanismus aufgeklärt, durch den sich das Virus in infizierten Zellen verbreitet“, sagt Shun-ichi Sekine vom RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research. „Diese Erkenntnisse könnten zu besseren antiviralen Medikamenten gegen Dengue-Virus-Infektionen führen.“

Sekine und sein Team ermittelten, wie zwei kritische virale Proteine ​​– ein RNA-kopierendes Enzym namens NS5 und ein RNA-abwickelndes Enzym namens NS3 – mit einem kleinen RNA-Strang interagieren, der das Dengue-Genom nachahmen soll. Die Studie ist veröffentlicht im Tagebuch Molekulare Zelle.

Die Forscher konzentrierten sich auf zwei Phasen der Virusreplikation: zu Beginn der RNA-Synthese und während der RNA-Verlängerung. Ihre Strukturanalysen enthüllten nicht nur die komplizierten Mechanismen, nach denen das Dengue-Virus sein Genom kopiert, sondern auch die molekularen Grundlagen, die die vielfältigen Funktionen von NS5 während der Infektion steuern. Als vielseitiges Protein kann NS5 die antiviralen Fähigkeiten von Immunsignalmolekülen im menschlichen Wirt unterdrücken, indem es an diese bindet.

Insbesondere eine RNA-Protein-Wechselwirkung – zwischen NS5 und einem Abschnitt des Dengue-Genoms, bekannt als Stammschleife A – könnte sich als besonders zugänglich für die Behandlung mit niedermolekularen Therapeutika erweisen. Durch die Interaktion, die für den Start des Replikationsprozesses unerlässlich ist, entsteht eine physische Rille, die als „Daumentasche“ bezeichnet wird – genau die Art von Merkmal, nach der Arzneimittelentwickler bei der Entwicklung von Medikamenten suchen.

Ein Medikament, das an dieser Stelle bindet, könnte NS5 verdrängen und die Dengue-Replikation stoppen. Und da dasselbe Strukturelement in der genomischen RNA verwandter Viren zu finden ist, einschließlich derjenigen, die für Zika-Infektionen und Japanische Enzephalitis verantwortlich sind, könnten die Erkenntnisse dazu beitragen, neue Therapeutika für Flaviviren aller Art zu inspirieren.