Eine Änderung der Steifigkeit verändert die Funktion von Proteinkondensaten, die an der Berührungswahrnehmung beteiligt sind

Berührung spielt eine grundlegende Rolle für unser körperliches, emotionales und soziales Wohlbefinden. Von der primären Übertragung von Emotionen bis hin zur sensorischen Integration ist es entscheidend für die komplexe Entwicklung kognitiver, emotionaler, sozialer und verhaltensbezogener Fähigkeiten, insbesondere während der frühen Entwicklung von Säuglingen und Kindern. Berührung ermöglicht es uns, Verbindungen zu anderen aufzubauen, lindert Schmerzen und Stress und hilft uns, die Welt um uns herum zu verstehen, indem sie wichtige Informationen wie die Textur, Temperatur und Form von Objekten liefert.

Bei der Wahrnehmung von Reizen, beispielsweise wenn der Körper berührt wird, werden die mechanischen Signale in biologische Reaktionen umgewandelt, die uns helfen, uns an die sich ständig ändernden Umgebungen anzupassen. Diese Transformation beinhaltet eine Vielzahl intrazellulärer und molekularer Prozesse innerhalb der Zellen, die es uns ermöglichen, taktile Reize wahrzunehmen und darauf zu reagieren, indem wir die physischen Reize effektiv in elektrische Aktivität umwandeln.

Die Fähigkeit von Zellen, mechanische Kräfte zu erfassen und zu übertragen, hängt von der korrekten Anordnung, Lokalisierung und den mechanischen Eigenschaften der Proteinkomplexe im Kraftübertragungsweg ab. Große makromolekulare Proteinkomplexe bilden häufig flüssigkeitsähnliche Kondensate in einem Prozess, der einer Phasentrennung ähnelt.

Solche biomolekularen Kondensate kommen in vielen, wenn nicht allen eukaryotischen Zellen vor und spielen eine entscheidende Rolle bei verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen und stellen ein vielversprechendes klinisches Ziel dar. Aufgrund der flüssigkeitsähnlichen Natur dieser biomolekularen Kondensate ist ihre Rolle bei der Mechanotransduktion, also jedem Mechanismus, durch den Zellen mechanische Reize in elektrochemische Aktivität umwandeln, unklar.

Obwohl Studien gezeigt haben, dass sich ihre Materialeigenschaften im Laufe der Zeit von flüssig zu fest ändern können, bleibt eine Frage offen: Können diese Kondensate mit unterschiedlichen Materialeigenschaften unterschiedliche biologische Funktionen haben?

Untersuchung von MEC-2-Proteinkondensaten in Berührungsrezeptorneuronen

Um die Frage zu beantworten, arbeiteten die ICFO-Forscher Neus Sanfeliu, Frederic Català, Iris Ruider, Montserrat Porta und Stefan Wieser unter der Leitung von Prof. Michael Krieg in Zusammenarbeit mit den IRB-Barcelona-Forschern Borja Mateos, Carla Garcia, Maria Ribera und Adrià Canals unter der Leitung von ICREA zusammen Prof. Xavier Salvatella, veröffentlicht eine Studie in Naturzellbiologie Identifizierung des Mechanismus, durch den bestimmte Proteinkondensate vom flüssigen in den festen Zustand übergehen und so die Stabilität und Übertragung der mechanischen Kräfte ermöglichen.

Im Mittelpunkt der Studie stand das MEC-2-Protein, ein Mitglied der Stomatin-Familie, das für die Membranmechanik und die Modulation der Ionenkanalaktivität essentiell ist. Sanfeliu und das Team fanden heraus, dass MEC-2 auch Kondensate in den Berührungsrezeptorneuronen des Spulwurms Caenorhabditis elegans bildet, einem Modellorganismus, der häufig zur Untersuchung der Struktur und Funktion des Nervensystems verwendet wird.

Die Forscher schufen transgene Tiere, die eine einzelne Kopie des MEC-2-Proteins trugen, die mit einer fluoreszierenden Markierung markiert war. Durch die Kombination von Fluoreszenzbildgebung in einem inversen konfokalen Mikroskop und der FRAP-Technik, einer Fluoreszenzmikroskopiemethode, identifizierten sie zwei verschiedene MEC-2-Populationen innerhalb der Berührungsrezeptorneuronen: einen flüssigen und mobilen Pool in der Nähe des Zellkörpers, der den Transport entlang des Zellkörpers erleichtert Neuronen; und eine feste, reife Population in den distalen Neuriten.

Mithilfe eines mikrofluidisch-pneumatischen Hybridgeräts übten sie mechanische Reize auf die Körperwand des Tieres aus und beobachteten in Kombination mit der FRET-Fluoreszenzmikroskopietechnik zur Untersuchung molekularer Wechselwirkungen, dass nur ausgewachsene Populationen bei Berührung mechanischen Kräften standhalten.

Um die Eigenschaften dieser Proteinkondensate im Detail zu analysieren, reproduzierten die Forscher den Kondensationsprozess im Reagenzglas und führten Kernspinresonanzexperimente durch, um die molekularen Mechanismen aufzudecken, die zur Kondensation führen und die mechanischen Eigenschaften der Kondensate regulieren. Darüber hinaus untersuchten sie mithilfe einer Technik namens optische Pinzetten-Mikrorheologie, wie sich die mechanischen Eigenschaften der gereinigten Proteinkondensate im Laufe der Zeit veränderten.

Der Wechsel von flüssig zu fest ändert die Funktion von Kondensaten

Mithilfe eines neuronenspezifischen Screenings identifizierten Sanfeliu und Kollegen, dass ein anderes Protein, UNC-89 aus der Titin-Superfamilie, für die Förderung der Steifigkeitsreifung von MEC-2-Kondensaten in vivo verantwortlich ist. Diese strukturelle Transformation führte zu einer Verschiebung ihrer biologischen Funktion, die von der Erleichterung des Transports des Proteins zur Erleichterung der Integration und Umwandlung mechanischer Signale während der Mechanosensation überging.

Diese Ergebnisse beschreiben eine neue biologische Funktion des Flüssig-zu-Fest-Phasenübergangs der MEC-2-Proteine. Darüber hinaus sehen sie auch eine neue, bisher unbekannte Rolle für die UNC-89-Proteine ​​in den Neuronen.

Angesichts der bedeutenden Rolle, die biologische Kondensate in verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen spielen, könnte ein besseres Verständnis ihrer Funktionen neue Möglichkeiten für innovative Therapien und Behandlungen eröffnen, beispielsweise solche, die darauf abzielen, die molekularen Details zu verstehen, die starre Übergänge bei Gesundheit und Krankheit vorantreiben.

„Wir sind wirklich begeistert von der Rolle der Kondensatreifung bei der Mechanotransduktion“, kommentiert Prof. Michael Krieg vom ICFO, „und wir suchen nach Möglichkeiten, um zu untersuchen, wie Defekte in der Proteinkondensation bei der Entstehung neurologischer Störungen eine Rolle spielen.“

ICREA-Professor am IRB Barcelona Xavier Salvatella sagt: „Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass Veränderungen in den Materialeigenschaften von Kondensaten schädlich sein und zu Krankheiten führen können, aber diese Arbeit zeigt, wie sie auch funktionell sein und durch Protein-Protein reguliert werden können.“ Interaktionen. Es war großartig, zu dieser Entdeckung beizutragen, und wir freuen uns darauf, gemeinsam mit unseren Kollegen bei ICFO weiter daran zu arbeiten.“

Diese Studie ist ein Hinweis auf die erfolgreiche Zusammenarbeit beider Forschungsgruppen bei der Erlangung dieser Ergebnisse. Krieg schließt: „Wir freuen uns darauf, weiterhin mit Salvatellas Forschungsgruppe am IRB Barcelona zusammenzuarbeiten, in der Hoffnung, neue erstaunliche Ergebnisse zu finden, die uns dabei helfen können, die mechanischen Eigenschaften von Zellen auf molekularer und Systemebene besser zu verstehen und Gesundheits- und Krankheitsprobleme anzugehen.“