Forscher der University of Toronto haben eine neue Theorie entwickelt, um zu erklären, wie Nanopartikel in die Tumoren, die sie behandeln sollen, eindringen und aus ihnen austreten. Damit haben sie möglicherweise ein Verständnis der Krebs-Nanomedizin neu definiert, das die Forschung seit fast vier Jahrzehnten leitet.
Der Enhanced Permeability and Retention (EPR)-Effekt, ein seit Mitte der 1980er Jahre weitgehend unangefochtenes Konzept, geht davon aus, dass Nanopartikel aus dem Blutkreislauf durch Lücken zwischen den Endothelzellen, die seine Blutgefäße auskleiden, in einen Tumor gelangen – und dann aufgrund dessen im Tumor eingeschlossen werden dysfunktionale Lymphgefäße.
„Der Retentionsaspekt der EPR-Theorie hängt davon ab, dass die Lymphgefäßhöhle zu klein ist, als dass Nanopartikel austreten könnten, wodurch Nanopartikel, die krebsbekämpfende Medikamente enthalten, in den Tumoren bleiben“, sagte Matthew Nguyen, ein Ph.D. Student am Institut für Biomedizinische Technik der Fakultät für Angewandte Wissenschaft und Ingenieurwesen und am Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research,
„Aber wir haben herausgefunden, dass etwa 45 Prozent der Nanopartikel, die sich in Tumoren ansammeln, diese auch wieder verlassen.“
Nguyen, ein Mitglied des Labors von Professor Warren Chan, ist der Hauptautor einer neuen Studie, die kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Naturmaterialien Das stellt die langjährige Theorie in Frage. Die Ergebnisse der Forscher helfen zu erklären, warum Behandlungen, die auf dem EPR-Effekt basieren, in klinischen Studien versagen. Sie bauen auf früheren Untersuchungen des Chan-Labors auf, die zeigten, dass weniger als ein Prozent der Nanopartikel tatsächlich Tumore erreichen.
Die Forscher fanden heraus, dass Nanopartikel im Gegensatz zum EPR-Effekt Tumore über ihre Lymphgefäße verlassen können. Die Austrittsmethode für ein Nanopartikel hängt von seiner Größe ab, wobei größere (50–100 Nanometer breit) eher durch die Lymphgefäße in den Tumoren austreten, während kleinere (bis zu 15 Nanometer breit) eher durch die umgebenden Lymphgefäße austreten die Tumoren.
In seltenen Fällen werden Nanopartikel durch Blutgefäße austreten.
Der Austritt von Nanopartikeln aus Tumoren erfolgt durch Räume in den Lymphgefäßwänden und Transportvesikeln, die sie durch diese Wände transportieren. Die Forscher zeigten, dass Nanopartikel nach der Lymphdrainage wieder in den Blutkreislauf gelangen, und stellten die Hypothese auf, dass diese Nanopartikel schließlich in den Tumor zurückkehren, um ihn erneut zu behandeln.
Den EPR-Effekt zu widerlegen war keine leichte Aufgabe. Das Chan-Labor verbrachte sechs Jahre damit, zu verstehen, warum sich Nanopartikel nicht effektiv in Tumoren ansammeln. Vor dieser Studie konzentrierte sich das Labor zunächst darauf, wie Nanopartikel überhaupt in Tumore gelangen. Durch diese und andere Studien entwickelte das Labor eine konkurrierende Theorie zum EPR-Effekt, das sogenannte Active Transport and Retention (ATR)-Prinzip.
Nguyen stellte fest, dass sich das Gebiet der Nanomedizin seit der Veröffentlichung der Nanopartikel-Eintrittsstudie im Jahr 2020 weiterentwickelt hat. „Wir haben bei dieser Studie mehr Widerstand von anderen Forschern erhalten als bei dieser“, sagte er. „Die Leute beginnen zu akzeptieren, dass der EPR-Effekt fehlerhaft ist.“
Da fast die Hälfte der angesammelten Nanopartikel Tumore verlassen, meist über Lymphgefäße, könnte zukünftige Forschung dieses Problem durch Nanopartikelbehandlungen angehen, die den Lymphabfluss verhindern.
„Wir freuen uns, den Prozess der Nanopartikel-Tumorabgabe besser zu verstehen“, sagte Chan. „Die Ergebnisse dieser grundlegenden Studien zum Ein- und Austritt von Nanopartikeln werden für die Entwicklung von Nanopartikeln zur Behandlung von Krebs wichtig sein.“
Wenn die Ergebnisse der Studie auf den gesamten Bereich der Krebs-Nanomedizin angewendet werden, versprechen sie eine neue Richtung, um unser Verständnis darüber zu verbessern, wie Nanopartikel zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden können.
„Der Versuch, die Krebs-Nanomedizin in die Klinik zu übertragen, ist wie die Arbeit mit einer Blackbox – manche Medikamente wirken, andere nicht, und es ist schwer zu wissen, warum“, sagte Gang Zheng, stellvertretender Forschungsdirektor am Princess Margaret Cancer Center und a Professor für medizinische Biophysik an der Temerty-Fakultät für Medizin der U of T., der nicht an der Studie beteiligt war.
„Chans Engagement für ein besseres Verständnis der Mechanismen der Aufnahme und des Austritts von Nanopartikeln beleuchtet diese Prozesse und trägt dazu bei, unsere Übersetzungsbemühungen effizienter und erfolgreicher zu gestalten.“
Mehr Informationen:
Luan NM Nguyen et al, Der Austritt von Nanopartikeln aus soliden Tumoren, Naturmaterialien (2023). DOI: 10.1038/s41563-023-01630-0