Forscher entdecken Hefe-Selbstzerstörungsweg

Laut einer neuen Studie von Forschern der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health durchlaufen die Zellen einiger Hefearten nach bestimmten Arten von Stress einen scheinbaren Selbstzerstörungsprozess.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese einzelligen Organismen, von denen angenommen wird, dass sie zu den frühesten Lebensformen gehören, über programmierte oder regulierte Zelltodmechanismen verfügen, wie sie bekanntermaßen bei Tieren und anderen komplexen Organismen funktionieren. Zukünftige Medikamente zur Behandlung von Hefe- und anderen Pilzinfektionen könnten auf solche Mechanismen abzielen, sagen die Forscher.

Die Studie wurde am 12. April veröffentlicht Zellberichte.

„Dies ist ein spannender Bereich der Biologie, der bisher vernachlässigt wurde und der neue wirksame Strategien zur Abtötung pathogener Pilze bieten könnte – nicht nur im Bereich der Humanmedizin, sondern auch in der Landwirtschaft und Veterinärmedizin“, sagt die leitende Autorin der Studie, J. Marie Hardwick, Professor in der Abteilung für Molekulare Mikrobiologie und Immunologie an der Bloomberg School.

„Programmierter Zelltod“- oder „regulierter Zelltod“-Mechanismen sind in tierischen Zellen gut bekannt. Typischerweise werden sie durch bestimmte Arten von Stress oder Schäden an einer Zelle aktiviert und verursachen eine weitere, normalerweise tödliche Zerstörung der Zelle – obwohl die Zelle sonst vielleicht überlebt hätte. Es wird angenommen, dass sich solche Mechanismen als ursprüngliche Formen des „Altruismus“ entwickelt haben, der es ermöglicht, beschädigte und wahrscheinlich funktionsgestörte, potenziell krebsartige Zellen zu opfern, um den gesamten Organismus zu schützen. Tatsächlich verbessern Krebsarten oft ihr Wachstum und Überleben, indem sie diese Selbstzerstörungsmechanismen entschärfen, von denen der bekannteste Apoptose genannt wird. Mehrere zugelassene und experimentelle Krebsmedikamente wirken, indem sie Apoptose induzieren.

Wissenschaftler waren allgemein davon ausgegangen, dass solche Zelltodmechanismen nur in komplexeren Organismen vorhanden sind, deren Zellen deutlicher voneinander abhängig sind und zu einer größeren Organismusstruktur gehören. In den letzten Jahren hat sich jedoch herausgestellt, dass einige Bakterien und sogar einige vielzellige, strukturierte Formen von Pilzen ebenfalls über solche Mechanismen verfügen.

In der neuen Studie fand Hardwicks Team, darunter der Erstautor Zachary Stolp, ein Doktorand an der Bloomberg School während der Studie, den ersten soliden Beweis für einen dieser Mechanismen in Hefen, bei denen es sich um einzellige Pilze handelt – Pilze, die als unstrukturierte Sammlungen von existieren Zellen.

Zunächst beobachteten die Forscher, dass eine kurze Hitzebehandlung von Saccharomyces cerevisiae, einem viel untersuchten Modellorganismus, der beim Brauen und Backen verwendet wird, nur einige Hefezellen abtötet, und zwar erst nach einer stundenlangen Verzögerung – was darauf hindeutet, dass die Hitze eine Sequenz von Zell- todesfördernde Ereignisse.

Anschließend unterzogen sie die Hefezellen der Hitzebehandlung, nachdem sie systematisch einzelne Hefegene ausgeschaltet hatten. Sie entdeckten, dass die Hefezellen, wenn bestimmte Gene fehlten, viel weniger wahrscheinlich durch die Behandlung absterben und dass die Zellen, die starben, langsamer starben. Dies wies erneut auf die Möglichkeit hin, dass ein bestimmter Zelltodprozess, der auf Schlüsselgenen beruht, am Werk war.

Die Wissenschaftler verbanden die todesresistenten Gen-Knockouts mit einem Komplex aus vier Proteinen in Hefezellen namens AP-3. Sie bestätigten in weiteren Experimenten, dass bei intaktem AP-3 die Zellen nach der Hitzebehandlung auf normale Weise absterben, die Zellen jedoch relativ verschont bleiben, wenn AP-3 nicht intakt ist und nicht funktionieren kann.

In Hefezellen fungiert AP-3 normalerweise als Träger verschiedener Proteine ​​zu ballonartigen Kompartimenten, den Vakuolen. Vakuolen sind sauer und voller proteinbrechender Enzyme und verdauen unerwünschte Proteine, wodurch ihre molekularen Bausteine ​​gespeichert und recycelt werden können. Die Forscher fanden deutliche Hinweise darauf, dass bestimmte Proteine, die von AP-3 in den Stunden vor der Hitzebehandlung in die Vakuolen transportiert wurden, durch den Hitzestress in einer Weise umgewandelt werden, die die Vakuolen schädigt und dazu führt, dass sie ihren ätzenden Inhalt austreten, der bald die umgebende Hefezelle zerstört .

Ohne die Lieferung dieser tödlichen Fracht durch AP-3 findet dieser Prozess jedoch nicht statt und die Zelle wird viel wahrscheinlicher überleben.

Die Forscher zeigten, dass derselbe Zelltodprozess aufzutreten scheint, wenn S. cerevisiae-Zellen bescheidenen Dosen von zwei anderen Stressoren, Essigsäure und Wasserstoffperoxid, ausgesetzt werden, obwohl der Prozess wiederum verhindert wird und die Zellen mit größerer Wahrscheinlichkeit überleben, wenn AP-3 fehlt. Sie zeigten auch, dass nicht nur S. cerevisiae, sondern auch der krankheitsverursachende Hefepilz Cryptococcus neoformans, der jährlich zu Hunderttausenden von Todesfällen auf der ganzen Welt beiträgt, den tödlichen Wirkungen solcher Stressoren widersteht, wenn AP-3 fehlt.

Hardwick sagt, dass ihr Labor immer noch daran arbeitet, genau zu bestimmen, welche der Proteinladungen von AP-3 für diesen Zelltodmechanismus verantwortlich sind und welche anderen Pilzarten den Mechanismus haben könnten. Aber vorerst deuten die Ergebnisse darauf hin, dass einige Hefearten mindestens einen regulierten, AP-3-abhängigen Zelltodweg haben. Dies stellt einen Fortschritt beim Verständnis der Biologie von Hefen und anderen Pilzen dar und weist auf die Möglichkeit hin, Behandlungen zu entwickeln, die diese Wege verstärken oder anderweitig nutzen, um krankheitsverursachende Pilze abzutöten.

„Ich hoffe, dass dies Wissenschaftler anregen wird, sich für diesen Bereich der Pilzbiologie zu interessieren“, sagt Hardwick. „Es ist ziemlich überraschend, wie lange sich dieser Teil der Biologie unserem Blick verborgen hat.“