Einem Forscherteam der Abteilung für Biowissenschaften der UNIST ist ein bedeutender Durchbruch beim Verständnis gelungen, wie Gehirnproteine dabei helfen können, Komplikationen aufgrund von DNA-Replikationsstress zu lindern. Diese Entdeckung birgt ein enormes Potenzial für die Weiterentwicklung der Behandlung verschiedener Krankheiten, darunter Krebs, neurologische Störungen und altersbedingte Erkrankungen, die auf Störungen der DNA-Replikation zurückzuführen sind.
Unter der Leitung von Professor Jayil Lee, Professor Jang Hyun Choi und Professor Hongtae Kim hat diese gemeinsame Anstrengung entscheidende Erkenntnisse über die komplizierten Prozesse enthüllt, an denen NSMF-Proteine beteiligt sind, wenn sie mit DNA-Replikationsstress konfrontiert werden – einem grundlegenden Aspekt der Zellfunktion.
Der synaptonukleäre Signal- und Neuronenmigrationsfaktor (NSMF) des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors, ein neuronales Protein, das mit dem Kallmann-Syndrom assoziiert ist, spielt eine neuartige Rolle bei der neuronalen Entwicklung, der Bewegungsregulierung, der Fortpflanzungshormonsekretion und der Geruchswahrnehmung. Funktionsstörungen dieses Proteins können zu seltenen Erkrankungen wie dem Kallmann-Syndrom führen – einer Erkrankung, die durch eine beeinträchtigte Fortpflanzungsfunktion und einen Verlust des Geruchssinns gekennzeichnet ist.
In ihrer Studie, die sich auf die Linderung von DNA-Replikationsstress mithilfe von NSMF-Proteinen konzentrierte, beobachtete das Forschungsteam, dass das Replikationsprotein A (RPA) bindet, wenn die Proteinsynthese während der Replikation auf Hindernisse stößt, die auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sind, die Stress auf die DNA-Struktur verursachen – was zu einzelsträngigen Regionen führt einzigartig für diese freiliegenden Einzelstränge.
Die kombinierten RPA-Moleküle unterliegen dann einer Phosphorylierung – einem chemischen Prozess, bei dem Phosphatgruppen aus Phosphor und Sauerstoff angelagert werden. Phosphoryliertes RPA rekrutiert andere Proteine, die dazu beitragen, den Replikationsstress an bestimmten Stellen entlang des DNA-Strangs zu lindern und so die normale Aktivität wiederherzustellen.
Interessanterweise zeigt RPA während seiner Interaktion mit DNA eine schwache oder starke Bindungsaffinität zu einzelsträngigen Regionen. Bei der Untersuchung von NSMF-Proteinen entdeckte das Forschungsteam, dass NSMF einige schwach gebundene RPAs selektiv verdrängt und gleichzeitig einen Übergang in stabilere Bindungsmodi für die verbleibenden RPAs fördert.
Diese Verschiebung begünstigt einen verstärkten Phosphorylierungsprozess, der durch die Ataxia telangiectasia und die RAD3-verwandte (ATR) Kinase katalysiert wird – ein Enzym, das für die Reaktion auf DNA-Schäden entscheidend ist. Die Ergebnisse des Teams zeigen, dass dieser Mechanismus den Abbau von Replikationsstress beschleunigt.
„Diese Studie hat ein erhebliches Potenzial, Behandlungen im Zusammenhang mit Krebs, neurologischen Störungen und altersbedingten Erkrankungen zu beeinflussen, indem sie molekulare Mechanismen im Zusammenhang mit der DNA-Replikation aufklärt“, kommentierte Professor Lee.
„Angesichts der engen Beziehung von NSMF zum Kallmann-Syndrom gehen wir davon aus, dass es zu Fortschritten bei der Behandlung dieser Krankheit beitragen wird“, fügte Yujin Kang, der Erstautor der Studie, hinzu.
Die Studienergebnisse wurden in veröffentlicht Nukleinsäureforschung.
Mehr Informationen:
Yujin Kang et al., Veränderung des Replikationsprotein-A-Bindungsmodus auf einzelsträngiger DNA durch NSMF potenziert die RPA-Phosphorylierung durch ATR-Kinase, Nukleinsäureforschung (2023). DOI: 10.1093/nar/gkad543