Vom Zellfett zum Zellschicksal

Wie „entscheidet“ eine Zelle, welcher Zelltyp sie werden soll? Die Frage nach dem „Zellschicksal“ wird seit Jahrzehnten erforscht, insbesondere im Kontext der Stammzellbiologie, aber es gibt immer noch Lücken in unserem Verständnis. Zum Beispiel besteht jeder mehrzellige Organismus aus verschiedenen Zelltypen, die spezifische Rollen spielen, während sie alle zusammenarbeiten, um den Organismus als Ganzes zu erhalten.

Gleichzeitig können einige Zelltypen zwischen verschiedenen Funktionen wechseln. Ein gutes Beispiel sind die Fibroblasten der Haut, die zwischen der oberen Epidermisschicht und der unteren Fettschicht die Dermis bilden. Fibroblasten können verschiedene Spezialisierungen annehmen, um Wunden zu reparieren, die extrazelluläre Matrix umzubauen oder sogar Fibrose zu verursachen.

Dieses komplexe System des Zellschicksals hat viel Forschung angezogen, die sich hauptsächlich auf externe Signale aus der Mikroumgebung der Zelle konzentriert hat. Im Vergleich dazu wurde sehr wenig über mögliche „interne“ Prozesse innerhalb der Zelle gearbeitet, die zu ihrer Spezialisierung beitragen.

Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung der Professoren Gioele La Manno und Giovanni D’Angelo von der School of Life Sciences der EPFL hat nun erstmals festgestellt, dass einer der internen Faktoren, die das Schicksal einer Zelle bestimmen, ihre Produktion von Lipiden – Fettmolekülen – ist.

Bei der Arbeit an Hautfibroblasten kombinierten die Forscher zwei Techniken, um Zellen in lipidproduzierende „Profile“ zu sortieren: hochauflösende Massenspektrometrie-Bildgebung, die es ihnen ermöglichte, die Verteilung spezifischer Lipide in jeder Zelle zu visualisieren, und Einzelzell-mRNA-Sequenzierung, die es ermöglichte sie, um das Genexpressionsprofil jedes Fibroblasten zu bestimmen – eine Art Ausweis eines sogenannten „Transkriptoms“ – und jede Zelle in eine transkriptionelle Subpopulation einzuordnen.

Das erste, was die Studie enthüllte, war, dass dermale Fibroblasten mehrere Lipidgruppen oder „Lipidzusammensetzungszustände“ aufweisen können, die die Forscher „Lipotypen“ nannten.

„Zellzustände sind Zwischenstufen im Prozess der Zelldifferenzierung, bei denen Zustandswechsel der endgültigen Bindung vorausgehen“, schreiben die Autoren.

Aber es gab einen Hinweis: Jeder Lipotyp entsprach spezifischen transkriptionellen Subpopulationen in-vitro und an Fibroblasten aus verschiedenen Hautschichten der Haut in vivo.

Die Frage war nun, welche Marker wir verwenden könnten, um die verschiedenen Lipotypen zu identifizieren. Angesichts ihrer Korrelation mit den Transkriptionsgruppen der Fibroblasten fuhren die Forscher fort, Stoffwechselwege zu isolieren, die für diese Verbindung verantwortlich sein könnten.

Sie fanden heraus, dass die Hauptmarker der verschiedenen Zustände der Lipidzusammensetzung eine Familie von Fettmolekülen sind, die als „Sphingolipide“ bezeichnet werden. Sphingolipide, benannt nach der mythischen Sphinx, sind an der Kommunikation von Zelle zu Zelle beteiligt und schützen die äußere Oberfläche der Zelle, indem sie Barrieren auf ihrer Membran bilden.

An dieser Stelle machten die Forscher eine entscheidende Entdeckung: Die unterschiedlichen Lipotypen beeinflussen die unterschiedlichen Reaktionen der Zellen auf äußere Reize aus ihrer Mikroumgebung, die sie in unterschiedliche Zellschicksale „treiben“ – selbst wenn die beiden ursprünglichen Zellen identisch waren. Tatsächlich fanden die Forscher heraus, dass es möglich ist, das Schicksal einer Zelle komplett neu zu programmieren, indem man einfach ihre Sphingolipid-Zusammensetzung manipuliert.

Im letzten Teil der Studie fand das Team heraus, dass Lipidzusammensetzung und Signalwege in selbsterhaltenden Kreisläufen verdrahtet sind, und es sind diese Kreisläufe, die für die Unterschiede zwischen Stoffwechsel und Gentranskription zwischen Fibroblasten verantwortlich sind.

Das Schlüsselmolekül hier ist der Fibroblasten-Wachstumsfaktor oder FGF2, ein Signalprotein, das an vielen Prozessen beteiligt ist, wie z. B. Embryonalentwicklung, Zellwachstum, Morphogenese, Gewebereparatur und sogar Tumorwachstum und -invasion. Im Zusammenhang mit dieser Studie wurde festgestellt, dass Sphingolipide die FGF2-Signalgebung regulieren, indem zwei verschiedene Arten von Sphingolipiden verwendet werden, die sowohl positive als auch negative Regulatoren sind.

„Wir haben eine unerwartete Beziehung zwischen Lipidomen und Transkriptomen in einzelnen Zellen entdeckt“, schreiben die Autoren und beziehen sich auf das vollständige Profil der Lipidproduktion einer Zelle. „Der Lipidom-Remodeling könnte als früher Treiber bei der Etablierung der Zellidentität wirken, und das Verfolgen von Lipidstoffwechselbahnen einzelner Zellen könnte das Potenzial haben, uns über Schlüsselmechanismen der Entscheidung über das Schicksal von Zellen zu informieren. Daher regt diese Studie neue Fragen zur Rolle von an Lipide bei Entscheidungen über das Zellschicksal und fügt der Selbstorganisation multizellulärer Systeme eine neue regulatorische Komponente hinzu.“

Die Studie wurde veröffentlicht in Wissenschaft.