Ein Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern der University of California, Irvine, hat eine innovative Methode entwickelt, um schnell und effizient riesige Sammlungen chemischer Verbindungen für die Arzneimittelforschung zu erstellen, indem es die Kraft von Ribosomen nutzt, den Molekülen, die in allen Zellen vorkommen, die Proteine und Peptide synthetisieren.
Kürzlich veröffentlichte Ergebnisse in ACS Zentralwissenschaft Beschreiben Sie diese transformative Technik, die den derzeit manuell aufwändigen Prozess ersetzen und die Entdeckung neuer Medikamente beschleunigen könnte, die sich auf die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten und Beschwerden auswirken könnten.
Chemische Bibliotheken sind Sammlungen von Molekülen, die untersucht werden, um diejenigen mit vielversprechender Aktivität oder therapeutischem Potenzial zu identifizieren. Beim Screening wird für jede Chemikalie in der Bibliothek dieselbe biologische Frage in Form eines schnellen Experiments oder Assays gestellt.
„Bibliothekssynthese und Screening sind die ersten Schritte bei der Entdeckung neuer Medikamente“, sagte Brian M. Paegel, UCI-Professor für Pharmazeutische Wissenschaften und Mitautor der Studie. „Diese neue Technologie ermöglicht es uns, Bibliotheken ultraminiaturisierter Gelkügelchen zu synthetisieren, die jeweils Hunderttausende Kopien einer einzelnen Verbindung aus der Bibliothek enthalten. Die Anordnung so vieler Kopien von Molekülen auf Kügelchen ermöglicht es Wissenschaftlern, die biologische Aktivität jedes einzelnen zu bewerten.“ Bibliotheksmitglied direkt, eine unschätzbare Hilfe bei der Suche nach neuen Medikamenten.“
Das Team erfand einen neuartigen Ansatz, um Gelkügelchen zu erzeugen, die ungefähr die Größe einer menschlichen Zelle haben und jeweils große Mengen an Ribosomen, ein Enzym namens RNA-Polymerase und einen mit DNA geschmückten magnetischen Kern enthalten, der dem Zellkern einer menschlichen Zelle nicht unähnlich ist. Die DNA-Kerne kodieren bestimmte Peptidmoleküle oder liefern Montageanweisungen für diese. Insulin ist ein Beispiel für ein natürlich vorkommendes Peptid, das zu einem Medikament geworden ist.
Durch die Nachahmung des genetischen Informationsflusses einer Zelle von DNA über RNA bis hin zur Peptidsynthese gelang es den Forschern, die genetisch kodierte Peptidsynthese innerhalb jedes einzelnen Gelkügelchens zu lokalisieren. Wichtig ist, dass diese Technik parallel auf Millionen von Perlen angewendet werden kann, von denen jede über einen einzigartigen DNA-Tag verfügt und so eine umfangreiche Bibliothek bildet.
„Die Perlen selbst sind ebenfalls eine wichtige Errungenschaft. Die chemische Synthese, die derzeit auf arbeitsintensiven manuellen Verfahren beruht, wird jetzt durch das Ribosom erleichtert, wodurch wir sehr große Bibliotheken erstellen können, indem wir uns von der Natur inspirieren lassen. Wissenschaftler können jetzt eine große Anzahl von Molekülen erforschen.“ Gleichzeitig treiben wir pharmazeutische Entdeckungen voran, während die DNA-kodierten Magnetkerne eine effiziente Verfolgung und Analyse einzelner Verbindungen ermöglichen“, sagte Paegel, der auch Positionen in Chemie und biomedizinischer Technik innehat.
Diese Methode findet auch in anderen Bereichen Anwendung, etwa im Enzym-Engineering, der Entwicklung umweltfreundlicher Pestizide oder der Herstellung von Materialien mit spezifischen physikalischen Eigenschaften.
Zu den weiteren Teammitgliedern gehörten die Co-Korrespondenten Christian Cunningham und Alix Chan, beide Wissenschaftler bei Genentech in South San Francisco, und Valerie Cavett, UCI-Projektspezialistin für Pharmawissenschaften.
Mehr Informationen:
Valerie Cavett et al., Hydrogel-verkapselte Perlen ermöglichen proximitätsgesteuerte Synthese und Screening kodierter Bibliotheken, ACS Zentralwissenschaft (2023). DOI: 10.1021/acscentsci.3c00316