Die kontinuierliche Herstellung von Cefazolin ermöglicht eine flexiblere Produktion und reduziert gleichzeitig Kosten und Abfall

Das Antibiotikum Cefazolin ist laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein lebenswichtiges Medikament. Die Herstellung erfolgt in der Regel per Serienfertigung. Nun ist es Forschern erstmals gelungen, Cefazolin im Durchlaufverfahren herzustellen. Diese Methode ist kostengünstiger, schneller, weniger verschwenderisch und flexibler im Hinblick darauf, wie viel Medikament bei Bedarf produziert werden kann.

Die Verbesserung des Zugangs zu Cefazolin ist für die globale Gesundheit von entscheidender Bedeutung und besonders relevant für Länder wie Japan, wo es 2019 zu einem Mangel kam. Diese Studie wurde im veröffentlicht Bulletin der Chemical Society of Japan.

Antibiotika sind eine unserer wirksamsten Waffen gegen schwere bakterielle Infektionen und unser Bedarf an ihnen steigt. Cefazolin ist ein solches Medikament, das für die menschliche Gesundheit so wichtig ist, dass es von der WHO als unentbehrliches Arzneimittel eingestuft wurde. Es wird zur Heilung einer Vielzahl von Beschwerden wie Harnwegs-, Atemwegs- und Gelenkinfektionen sowie zur Vorbeugung von Infektionen nach Operationen eingesetzt.

Wie die meisten Medikamente wird Cefazolin in Chargen hergestellt, einem schrittweisen Prozess, der eine präzise Kontrolle in jeder Phase ermöglicht. Dies ist jedoch zeitaufwändig und erfordert viel Platz an einem sorgfältig kontrollierten Standort, um Risiken wie Kontamination zu minimieren. Aufgrund des Zeitrahmens, der speziell ausgestatteten und kontrollierten Räumlichkeiten und des großen Abfallaufkommens sind die Produktionskosten nicht günstig und bei der Errichtung neuer Anlagen besonders hoch.

Eine Alternative zur Chargenfertigung ist die kontinuierliche Fertigung. Diese Methode wurde von Arzneimittelherstellern nicht häufig eingesetzt, da es schwieriger ist, die stattfindenden Reaktionen zu kontrollieren. Forscher der Universität Tokio haben nun jedoch eine Möglichkeit entwickelt, Cefazolin durch kontinuierliche Herstellung sicher herzustellen

„Die von uns entwickelte Methode kann die Massenproduktion in kompakten Produktionsanlagen abdecken, verursacht keine großen Ausrüstungskosten und kann ein Arzneimittel in pharmazeutischer Qualität sicher und geschützt bereitstellen“, erklärte Professor Shu Kobayashi vom Fachbereich Chemie der Graduate School of Science .

„Die Nachfrage nach diesem Antibiotikum schwankt stark und es ist ein Medikament, das aufgrund seiner Instabilität besser nicht zu weit im Voraus zubereitet werden sollte“, sagte Projektprofessor Haruro Ishitani, ebenfalls von der Fakultät für Chemie. „Ein großer Vorteil des kontinuierlichen Durchflussverfahrens besteht darin, dass sich das Produktionsvolumen je nach Bedarf leicht anpassen lässt.“

Wie der Name schon sagt, erfordert die kontinuierliche Fertigung im Gegensatz zur Batch-Methode keine Pausen zwischen mehreren einzelnen Schritten.

Das Team nutzte zwei verbundene Reaktoren, um Cefazolin aus leicht verfügbaren kommerziellen Rohstoffen herzustellen. Die Rohstoffe und Reagenzien, die die Reaktion erleichtern, wurden in den ersten Reaktor gepumpt, der wie ein aufgerolltes dünnes Metallrohr aussieht, bevor sie in einen zweiten Reaktor gelangten, wo ein weiterer Rohstoff hinzugefügt wurde.

Von dort floss das Cefazolin. Für das Team war es eine Herausforderung, die Umgebung innerhalb der Reaktoren, also die Temperatur, die Übertragungsgeschwindigkeit und das Mischungsverhältnis der Reagenzien usw., zu optimieren, um am Ende ein hochreines Produkt zu erhalten, insbesondere aufgrund der Komplexität Struktur von Cefazolin. Den Forschern zufolge war diese Methode der herkömmlichen Serienfertigung deutlich überlegen und konnte sogar noch weiter optimiert werden.

Kobayashi und Ishitani wurden zu dieser Forschung motiviert, weil sie besorgt darüber waren, dass Japan über keine Einrichtungen verfügt, um bei Bedarf wichtige Medikamente wie Cefazolin im Inland herzustellen, und stattdessen stark auf Importe angewiesen sind.

Ihre Befürchtungen wurden 2019 wahr, als in Japan aufgrund der Kontamination eines Wirkstoffs aus Übersee ein gravierender Mangel an Cefazolin herrschte, der eine Krise auslöste. Die kontinuierliche Durchflussmethode wäre nicht nur landesweit einfacher und kostengünstiger umzusetzen als der Bau weiterer Batch-Anlagen, sie könnte auch kleineren Gemeinden und Krankenhäusern dabei helfen, lebenswichtige Medikamente nach Bedarf herzustellen.

„Viele Verbindungen können mit kontinuierlichen Durchflussmethoden synthetisiert werden“, sagte Ishitani. „Wir glauben, dass wir durch die Anwendung dieser Methode zu einer stabilen Medikamentenversorgung beitragen, auf seltene Krankheiten und Katastrophen reagieren und die Entwicklung neuer Medikamente unterstützen können. Darüber hinaus glauben wir, dass es möglich ist, zur Produktion anderer Chemikalien beizutragen, wie z was die landwirtschaftliche Nutzung und die Verwirklichung einer kohlenstoffarmen Gesellschaft betrifft, was ein weiteres drängendes gesellschaftliches Problem darstellt.“