Eine neue, einfache und zugängliche Methode schafft eine wirksamkeitssteigernde Struktur in Arzneimitteln

Chemische Strukturen, sogenannte Cyclopropane, können die Wirksamkeit vieler Arzneimittel erhöhen und ihre Eigenschaften verfeinern. Traditionelle Methoden zur Herstellung dieser Struktur funktionieren jedoch nur mit bestimmten Molekülen und erfordern hochreaktive – potenziell explosive – Inhaltsstoffe.

Jetzt hat ein Forscherteam aus Penn State einen sicheren, effizienten und praktischen Weg zur Herstellung von Cyclopropanen auf einer Vielzahl von Molekülen mithilfe eines bisher unbeschriebenen chemischen Prozesses identifiziert und demonstriert. Mit weiterer Entwicklung wurde die neue Methode – beschrieben in einem Artikel, der am 4. August in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Wissenschaft– könnte die Art und Weise verändern, wie dieser wichtige Prozess während der Arzneimittelentwicklung und -herstellung abläuft.

Cyclopropane sind eine Schlüsselkomponente in vielen Medikamenten, die derzeit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen sind, einschließlich solcher zur Behandlung von COVID-19, Asthma, Hepatitis C und HIV/AIDs. Diese Strukturen können die Wirksamkeit eines Medikaments erhöhen, seine Fähigkeit, sich im Körper aufzulösen, verändern, seine Wechselwirkungen mit unbeabsichtigten Zielen minimieren und auf andere Weise die Leistung optimieren. Cyclopropane sind ein Ring aus drei verbundenen Kohlenstoffatomen, wobei ein Kohlenstoff an den Rest des Arzneimittelmoleküls und die anderen beiden an jeweils zwei Wasserstoffatome gebunden sind.

„Cyclopropane sind ein wesentlicher Bestandteil vieler Medikamente und ihre Zugabe zu Medikamentenkandidaten kann ein wichtiger Teil des Medikamentenentwicklungsprozesses sein“, sagte Ramesh Giri, Professor für Chemie am Eberly College of Science an der Penn State und Leiter des Forschungsteams.

„Frühere Bemühungen, die Herstellung von Cyclopropanen zu verbessern, konzentrierten sich auf die Änderung eines mechanistischen Weges, der vor mehr als 60 Jahren entwickelt wurde. Wir sind dies aus einem anderen Blickwinkel angegangen und haben einen völlig neuen Weg identifiziert, der einfach, praktisch und breit anwendbar ist.“

Die neue Methode wandelt eine spezifische chemische Struktur von Verbindungen, die Alkene genannt werden und bei der Synthese vieler Moleküle verwendet werden, in Cyclopropane um. Die Methode nutzt die „Radikalchemie“, bei der Zwischenschritte von Reaktionen einige Kohlenstoffatome mit ungepaarten Elektronen, sogenannten freien Radikalen, hinterlassen, die die Reaktion vorantreiben. Diese spezielle Methode nutzt sichtbares Licht, um die Reaktion einzuleiten, und verwendet übliche chemische Inhaltsstoffe, einschließlich Sauerstoff.

Herkömmliche Methoden zur Herstellung von Cyclopropanen erfordern hochreaktive und schwer zu beschaffende Inhaltsstoffe und müssen unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden, und die resultierenden Verbindungen haben oft eine sehr kurze Haltbarkeitsdauer. Diese instabilen Bestandteile sind entscheidend für die Bildung einer Zwischenverbindung im Prozess, die Carben genannt wird – ein hochreaktives Kohlenstoffatom mit zwei ungepaarten Elektronen. Die neue Methode umgeht das Carben-Zwischenprodukt vollständig und erzeugt die ungepaarten Elektronen einzeln als Radikale.

„Alle auf diesem Weg verwendeten Inhaltsstoffe sind im Handel erhältlich oder einfach im Labor herzustellen und erfordern keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen, und das Endprodukt kann über längere Zeiträume gelagert werden“, sagte Giri. „Wir können alle Zutaten in einer Mischung hinzufügen, während wir Luft mit nur 10 % Sauerstoff ausgesetzt sind, und es läuft in einem Schritt ab. Die Reaktion ist einfach und sicher genug, dass wir sogar planen, sie als Teil eines Bachelor-Tests einzubeziehen.“ Chemielabor.“

Ein weiterer Nachteil traditioneller Methoden besteht darin, dass sie im Allgemeinen nicht mit komplexen Molekülen funktionieren. Aus diesem Grund werden Cyclopropane typischerweise zu Beginn der Synthese eingebaut, wenn das Molekül weniger komplex ist. Die folgenden Schritte können jedoch dazu führen, dass sich der Ring öffnet, und spätere Versuche, Derivate des Moleküls herzustellen, müssten auf diese frühen Schritte zurückgreifen.

Mit der neuen Methode gelang es den Forschern, eine Vielzahl von Alkenen unterschiedlichster Komplexität erfolgreich in Cyclopropane umzuwandeln, darunter pharmazeutisch relevante Verbindungen wie das Steroid Östron, Penicillin und Vitamin B.

„Wir haben die gesamte Bandbreite der Molekülkomplexität erforscht, auf die Menschen bei der Arzneimittelsynthese stoßen könnten“, sagte Giri. „In einigen Fällen können herkömmliche Methoden möglicherweise dasselbe Endprodukt entwickeln, jedoch in viel mehr Schritten. In anderen Fällen wären herkömmliche Methoden nicht in der Lage, diese Produkte herzustellen, weil die Ausgangsalkene zu empfindlich oder zu komplex sind. Die neue Methode.“ ist nicht nur sicherer, effizienter und praktischer, sondern hat auch ein breiteres Anwendungsspektrum als herkömmliche Methoden.“

Einige der Reaktionsbestandteile können auch ausgetauscht werden, um dem Endprodukt zusätzliche chemische Gruppen hinzuzufügen und so verschiedene therapeutische Ziele zu erreichen. Einer der Bestandteile der Reaktion ist eine Art Verbindung namens Methylen. Es gibt Hunderte verschiedener Methylene, die im Handel erhältlich sind, jedes mit einer spezifischen chemischen Gruppe, die es zu einem Methylen macht, sowie anderen Gruppen, die sich davon unterscheiden und theoretisch an das Alken addiert werden könnten, wenn ein Cyclopropan entsteht. Die Bandbreite der neuen Methode demonstrierten die Forscher anhand von 19 verschiedenen Methylenverbindungen.

„Die Idee, Alkene mithilfe von Methylenen mithilfe einer auf sichtbarem Licht basierenden Reaktion und Radikalchemie in Cyclopropane umzuwandeln, erscheint zunächst kontraintuitiv, weshalb es für uns so wichtig war, diese neue katalytische Methode gründlich zu demonstrieren“, sagte Giri. „Die wichtigste Erkenntnis war die Einführung von Sauerstoff in die Reaktion, der dabei hilft, ein Radikal zu erzeugen, das dann mit dem Alken interagiert. Mein Labor hat andere Reaktionen untersucht, bei denen Alkene zur Bildung eines Radikals verwendet werden, und habe mich gefragt, ob die gleiche Idee auf die Bildung von Cyclopropanen angewendet werden könnte.“ “

Als nächstes planen Giri und sein Labor, die Methode so zu skalieren, dass sie industriell anwendbar ist.

„Mit der zukünftigen Entwicklung und Skalierung hat diese Methode das Potenzial, die Art und Weise, wie Alkene cyclopropaniert werden, zu verändern, was wichtige Auswirkungen auf die Entdeckung, Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln haben könnte“, sagte er.

Neben Giri gehören zum Forschungsteam an der Penn State der Postdoktorand Dhruba Poudel, der Postdoktorand zum Zeitpunkt der Forschung Amrit Pokhrel, der Postdoktorand zum Zeitpunkt der Forschung Raj Kumar Tak und der Postdoktorand Majji Shankar.