Neue Studie erweitert das Wissen über den Kampf zwischen Viren und menschlichen Zellen

Im langjährigen Kampf zwischen einem Herpesvirus und seinem menschlichen Wirt haben eine Virologin der University of Massachusetts und ihr Studententeam einige menschliche RNA identifiziert, die in der Lage ist, der Virusübernahme zu widerstehen – und den Mechanismus, durch den dies geschieht.

Diese Entdeckung, beschrieben in einem Artikel, der am 15. Februar veröffentlicht wurde Proceedings of the National Academy of Sciencesstellt einen wichtigen Schritt in den Bemühungen dar, antivirale Medikamente zur Bekämpfung von Infektionen zu entwickeln.

„In diesem Artikel geht es darum, den Mechanismus zu verstehen, der dazu führt, dass diese RNA dem Abbau entgeht“, sagt Seniorautorin Mandy Muller, Assistenzprofessorin für Mikrobiologie. „Der nächste Schritt besteht darin, herauszufinden, ob wir dies zu unserem Vorteil manipulieren können.“

Im Muller Lab arbeiten studentische Forscher mit Muller zusammen und untersuchen, wie sich das Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV) jahrelang im menschlichen Körper versteckt, bevor es versucht, die Kontrolle über die menschliche Genexpression zu erlangen, um die Virusinfektion abzuschließen. Zu diesem Zeitpunkt können Menschen mit einem geschwächten Immunsystem Kaposi-Sarkom-Krebsläsionen im Mund, in der Haut oder in anderen Organen entwickeln.

Mit genomweiter Sequenzierung, posttranskriptioneller Sequenzierung und Molekularbiologie untersuchen die Forscher, wie die menschliche Zelle oder das Virus den Abbau zu verhindern weiß.

„Viren sind sehr schlau, das sage ich gerne“, sagt Muller. „Sie haben viele Strategien, um in der Nähe zu bleiben, und sie richten sehr lange keinen großen Schaden an, weil das eine Möglichkeit ist, sich vor dem Immunsystem zu verstecken.

„Aber irgendwann – viele, viele Jahre später – reaktivieren sie sich. Sie tun dies, indem sie ein massives RNA-Abbauereignis auslösen, bei dem das Virus die mRNA aus der Zelle auslöscht. Das bedeutet, dass das menschliche System nicht mehr kann die Proteine ​​exprimieren, die es exprimieren muss, und das bedeutet auch, dass dem Virus plötzlich viele Ressourcen zur Verfügung stehen.“

Wie und warum einige RNA dem viralen Abbau entkommen können, sind Fragen, die Mullers Team – darunter der Hauptautor und Doktorand Daniel Macveigh-Fierro und die Co-Autoren und Studenten Angelina Cicerchia, Ashley Cadorette und Vasudha Sharma – untersucht hat. Die Forschung wurde 2020 vom National Institute for General Medical Sciences des NIH mit einem Maximizing Investigators‘ Research Award (MIRA) in Höhe von 1,9 Millionen US-Dollar an Muller unterstützt.

„Wir zeigen, dass entkommene RNA eine chemische Markierung trägt – eine posttranskriptionelle Modifikation –, die sie von den anderen unterscheidet“, erklärt Muller. „Durch dieses Tag, M6A, können sie Proteine ​​rekrutieren, die sie vor Abbau schützen.“

Muller studiert KSHV, seit sie in ihrer Heimat Frankreich Studentin war, und ihre Mission geht weiter.

„Wir wissen, dass Sie dieses Protein brauchen, um die RNA vor dem Abbau zu schützen, aber wir wissen immer noch nicht, wie das den Abbau physisch stoppt, also werden wir uns das jetzt ansehen“, sagt sie.

Letztendlich kann das Verständnis der Mechanismen und Wege, die an der KSHV-Infektion beteiligt sind, zur Entwicklung von RNA-Therapeutika zur Behandlung von Viruserkrankungen führen.

„Indem wir die Determinanten dafür identifizieren, was eine mRNA entweder resistent oder anfällig für einen durch Viren induzierten Zerfall macht, könnten wir diese Erkenntnisse zu unserem Vorteil nutzen, um antivirale Medikamente besser zu entwickeln und den Ausgang einer Infektion neu zu gestalten“, sagt Muller.