Molekularbiologen identifizieren Rahmen zum Verständnis der RNA-Bearbeitung bei einem krankheitsverursachenden Parasiten

Als Molekularbiologen an der Boston University und als Ehemann und Ehefrau arbeiten Ruslan Afasizhev und Inna Afasizheva seit Jahrzehnten zusammen. Gemeinsam haben sie Dutzende Artikel über die Mechanismen mitochondrialer DNA und RNA in einem einzelligen, krankheitsverursachenden Parasiten namens Trypanosoma brucei veröffentlicht. Jahrelange Durchbrüche haben nun zur Veröffentlichung ihres neuesten Artikels geführt Wissenschaftdas einen detaillierten Einblick in einen mysteriösen Prozess namens RNA-Editierung bietet und möglicherweise bei der Behandlung einer tödlichen Krankheit helfen könnte.

In ihrer neuesten Arbeit sind Afasizhev und Afasizheva – zusammen mit Mitarbeitern der UCLA, der University of California, Irvine (UCI) und der ShanghaiTech University – die ersten, die die Architektur der molekularen Maschinen bestimmen, die gRNA-Stränge beherbergen und es diesen Strängen ermöglichen, mRNA zu aktivieren.

Die Identifizierung dieser zellulären Mechanismen könnte Wissenschaftlern wichtige Informationen zur Behandlung der Afrikanischen Schlafkrankheit, der durch Trypanosoma verursachten Krankheit, liefern. Die Afrikanische Schlafkrankheit wird durch Tsetsefliegen, die den Parasiten beherbergen, verbreitet und verläuft in der Regel tödlich. Viele der verfügbaren Behandlungen weisen Sicherheitsbedenken auf, weshalb molekulare Studien für die Arzneimittelentwicklung besonders wichtig sind.

„Jetzt können wir mit einer umfassenderen Forschung beginnen“, sagt Afasizheva, außerordentliche Professorin für Molekular- und Zellbiologie an der Henry M. Goldman School of Dental Medicine der Boston University. „Seitdem wissen wir genau, wie Proteine ​​mit RNA interagieren.“

„Wenn wir einen Weg finden, den Bearbeitungsprozess zu hemmen, können wir den Parasiten töten, ohne menschliche Zellen zu schädigen“, sagt Afasizhev, der auch Professor für Biochemie an der Chobanian & Avedisian School of Medicine der Boston University und korrespondierender Autor des Artikels ist.

Die RNA-Forschung hat sich enorm weiterentwickelt und fortgeschritten – und damit auch die Technologie zur Untersuchung des Zellinneren. Heute nutzt das Team des Paares Kryo-Elektronenmikroskopie und molekulare Ansätze, um ein detailliertes Verständnis der RNA-Bearbeitung zu ermöglichen.

Mithilfe dieser Technologie haben sie in ihrer neuesten Studie herausgefunden, dass ein Proteinkomplex namens Editosom für die Orchestrierung von durch gRNA gesteuerten Veränderungen verantwortlich ist, die als Kaskade von Insertionen und Deletionen von Uridin, einem chemischen Bestandteil der RNA, ablaufen. Bei Trypanosoma dient die RNA-Bearbeitung einem wichtigen Zweck: der Reparatur eines defekten Gens. Mutationen in der DNA kommen bei Parasiten sehr häufig vor. Auch wenn der genetische Code nicht lesbar ist, wird die bearbeitete mRNA zu einem funktionellen Teil der Zelle.

Die RNA-Bearbeitung reguliert viele zelluläre Prozesse in fast allen Organismen, die über Zellen mit Zellkern und Mitochondrien verfügen. Afasizhev sagt jedoch, dass die RNA-Editierungsmechanismen in verschiedenen Organismen nichts gemeinsam haben, was bedeutet, dass diese Mechanismen für unterschiedliche Zwecke entwickelt wurden, die für verschiedene Arten spezifisch sind. Dies macht die RNA-Editierungsmechanismen von Trypanosomen zu einem attraktiven therapeutischen Ziel, um zu verhindern, dass der Parasit Krankheiten verursacht, da er menschliche Zellen nicht beeinträchtigt. Nachdem sie nun die Proteinstrukturen kennen, die für die RNA-Bearbeitung in Trypanosomen einzigartig sind, besteht die nächste Phase ihrer Forschung darin, die Enzyme zu identifizieren, die die Reaktionen in der Zelle auslösen.

„Die nächste Frage ist, wie diese Reaktionen ablaufen, wie diese Enzyme zum Substrat gelangen und wie sie die großartige Arbeit leisten, die RNA-Sequenz zu verändern“, sagt Afasizheva.

Sie und Afasizhev hoffen, mehr Studenten in ihr Labor zu bringen, die die technologischen Fortschritte in ihrem Fachgebiet nutzen und dieses komplizierte Rätsel weiterhin lösen können, so wie sie es getan haben.