Was führt dazu, dass bestimmte Personen, bei denen eine plötzliche Verschlechterung der Nierenfunktion auftritt, eine Nierenerkrankung entwickeln, während andere sich erholen? Eine neue Studie unter gemeinsamer Leitung von Bioingenieuren der University of California San Diego könnte detaillierte Einblicke – auf der Ebene einzelner Zellen – in die zugrunde liegenden Faktoren liefern, die zu diesen unterschiedlichen Ergebnissen beitragen.
Die Forscher erstellten den bislang größten Einzelzellatlas der menschlichen Niere, der gesunde und erkrankte Zellzustände von über 90 Patienten abbildet. Der Atlas soll als Grundlage für ein besseres Verständnis des Verlaufs einer Nierenerkrankung nach einer akuten Nierenschädigung dienen, einem Zustand, bei dem die Nieren plötzlich ihre Fähigkeit verlieren, Abfallstoffe aus dem Blut zu filtern.
„Wir wollen diesen Fortschritt auf der Ebene einzelner Zellen verstehen“, sagte der Co-Erstautor der Studie, Blue Lake, der diese Forschung als Projektwissenschaftler in der Abteilung für Bioingenieurwesen der UC San Diego durchführte. „Indem wir einen Atlas der verschiedenen Zelltypen erstellen, aus denen eine gesunde Niere besteht, sowie verletzter und erkrankter Nieren, können wir beginnen herauszufinden, welche Zelltypen möglicherweise zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Wir können eine Vorstellung davon bekommen, welche Veränderungen auftreten.“ passieren, die dazu führen, dass sich einige verletzte Zelltypen reparieren und in manchen Fällen in einen Zustand übergehen, der nicht mehr repariert werden kann.“
Die Arbeit trägt den Titel „Ein Atlas gesunder und verletzter Zellzustände und Nischen in der menschlichen Niere“ und wurde am 19. Juli in der Zeitschrift veröffentlicht Naturwurde gemeinsam vom Labor des ehemaligen Bioingenieurprofessors der UC San Diego, Kun Zhang, der jetzt am San Diego Institute of Science, Altos Labs ist, und Forschern der Washington University, der Indiana University und der University of Michigan geleitet.
Um ihren Atlas zu erstellen, analysierten die Forscher mehr als 400.000 Zellen und Kerne aus einer breiten Palette von Nierenproben von Personen mit gesunden Nieren, akuter Nierenschädigung und chronischer Nierenerkrankung.
Zur Erstellung von RNA-Expressions- und Genexpressionsprofilen der Zellen wurden Einzelzell- und Einzelkern-Sequenzierungstechnologien eingesetzt. Mithilfe dieser Profile konnten die Forscher 51 verschiedene Populationen von Zelltypen identifizieren. Mithilfe räumlicher Bildgebungstechnologien konnten die Forscher kartieren, wo die verschiedenen Zelltypen in der Niere angeordnet sind.
„Dies ist der bislang umfassendste Atlas der Zelltypen in der menschlichen Niere“, sagte Lake.
Die Forscher fanden außerdem heraus, dass 28 dieser Zelltypen bei einer akuten Nierenschädigung verändert sind.
Wenn Nierenzellen verletzt werden, treten sie normalerweise in einen Reparaturzustand ein, in dem sie neue Kopien von sich selbst erstellen und Signale aussenden, die Immunzellen und Fibroblasten rekrutieren, um den verletzten Bereich zu heilen. Danach kehren sie in ihren normalen Zellzustand zurück.
Doch mit den veränderten Zelltypen komme es nicht zu einer Rückkehr zum Normalzustand, stellten die Forscher fest. Stattdessen bleiben sie im Reparaturzustand stecken. Dadurch rekrutieren sie weiterhin mehr Immunzellen und Fibroblasten. Dies führt zu Entzündungen und Fibrose, was wiederum zum Fortschreiten der Krankheit und einer irreversiblen Einschränkung der Nierenfunktion führt.
„Diese Reparaturzustände sind normalerweise wichtig für die Heilung, können aber auch schlecht angepasst werden“, sagte Lake. „Wenn sie bestehen bleiben oder ständig stimuliert werden, führt das dazu, dass die Niere weiterhin in einem erkrankten Zustand bleibt.“
Die Forscher fanden heraus, dass diese veränderten Zelltypen mit dem sogenannten „maladaptiven Reparaturzustand“ in zwei Bereichen der Nephrone leben, die die wichtigsten Filtereinheiten der Niere darstellen. Der erste Bereich wird als proximaler Tubulus bezeichnet und ist aus früheren Studien an Mäusen bekannt. Diese neue Studie zeigt, dass ein zweiter Bereich in den Nephronen, das sogenannte dicke aufsteigende Glied, ebenfalls diese veränderten Zelltypen beherbergt.
„Wir waren überrascht, dass dieser maladaptive Reparaturzustand in menschlichen Zellen in diesem anderen Bereich auftrat“, sagte Lake. „Wir haben nun einen weiteren Bereich in der Niere identifiziert, der mit dem Fortschreiten der Krankheit in Zusammenhang gebracht werden kann. Wir hoffen, dass diese Erkenntnisse den Weg für weitere Entwicklungen auf diesem Gebiet weisen.“
Die Forscher erstellen die nächste Version ihres Nierenatlas. Ihr Ziel ist es, Daten einer vielfältigeren Patientenpopulation einzubeziehen.
Mehr Informationen:
Ein Atlas gesunder und verletzter Zellzustände und Nischen in der menschlichen Niere, Natur (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05769-3