Wie lässt sich das Potenzial hochreaktiver Radikalmoleküle nutzen, um paarweise zu arbeiten und die transformative Chemie voranzutreiben?
Füllen Sie sie auf.
Das ist der Ansatz einer neuen von Cornell geleiteten Zusammenarbeit, die große Fragmente an die berüchtigten temperamentvollen Moleküle anheftete und ihren Umfang vergrößerte, um sie von ihren hyperreaktiven Partnern zu isolieren.
Die Technik könnte sich als Segen für die Entwicklung neuer und verbesserter Derivate pharmazeutischer Verbindungen erweisen.
Der Artikel der Gruppe mit dem Titel „Regioselective Aliphatic C–H Functionalization Using Frustrated Radical Pairs“ wurde am 5. Juli in veröffentlicht Natur. Der Hauptautor ist der Doktorand Zhipeng Lu.
Das von Song Lin, Professor für Chemie und chemische Biologie am College of Arts and Sciences, geleitete Projekt entstand aus früheren Experimenten der Lin-Gruppe mit synthetischer Elektrochemie. Bei diesem Prozess leiten Elektroden einen elektrischen Strom durch eine chemische Reaktion, um inerte Moleküle zu aktivieren, die chemische Bindungen eingehen, die sonst möglicherweise nicht erreichbar wären.
Elektrochemie ist außerdem eine der effizientesten Methoden zur Erzeugung hochreaktiver Radikale aus einfachen chemischen Ausgangsstoffen.
„Da dachten wir: Hey, wenn wir diese Radikale haben, wie können wir sie dann auch kontrollieren? Wenn man sie nutzen und mit einem Arzneimittel reagieren kann, können sie eine wirklich coole Chemie erzeugen“, sagte Lin. „Es ist wirklich unser Interesse an Elektrochemie und Radikalchemie, das es uns ermöglicht hat, über diese grundlegenden Probleme nachzudenken.“
Radikale sind hochreaktiv, haben aber das Potenzial, sich paarweise zu verbinden, indem sie ein Paar einzelner Elektronen teilen. Die Herausforderung besteht darin, sie nahe genug zusammenzubringen, um zusammenzuarbeiten, ohne sich gegenseitig zu vernichten.
Die Lösung der Forscher bestand darin, die Radikale zu verstärken, indem sie Gruppen von Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen an ihre Oberfläche anhefteten und so jedem Molekül ein Geweih gaben, das es ihnen ermöglichte, ihre natürliche Reaktivität zu bewahren und gleichzeitig ihren Partner in sicherer Entfernung zu halten – auch bekannt als „frustriert“ sie.
„Wir nutzen frustrierte Radikale, um Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen zu aktivieren und sie in andere chemische Bindungen umzuwandeln, die die Eigenschaften des ursprünglichen Moleküls beeinflussen können“, sagte Lin. „Mit dieser Strategie lässt sich beispielsweise die Wirksamkeit von Medikamentenmolekülen verbessern.“
Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen sind ideale Kandidaten für diese Aufgabe, da sie häufig in organischen Molekülen vorkommen – ein Kohlenstoffmolekül beispielsweise kann über 20 oder 30 Bindungen aufweisen. Außerdem sind sie ziemlich stark, weshalb sie oft für die pharmazeutische Entwicklung eingezogen werden.
Gleichzeitig kann es aufgrund ihrer Stärke schwierig sein, Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen zu trennen. Und weil sie so zahlreich vorhanden sind, ist die selektive Funktionalisierung einzelner Standorte nicht einfach.
Lins Gruppe arbeitete mit Forschern des in San Francisco ansässigen Unternehmens Genentech zusammen, um Substratziele zu identifizieren, die die gewünschten chemischen Reaktionen ermöglichen würden. Das Team installierte große funktionelle Gruppen wie Trimethylsilyl an den frustrierten Radikalen.
„Sie haben dieses Fass voller Substituenten, um es stärker zu behindern“, sagte Lin. „Es ist eigentlich eine sehr einfache Idee. Wie nutzt man die Größe, um die Reaktivität zu kontrollieren und sie zu nutzen, um etwas Nützliches zu tun?“
Sobald die Produkte hergestellt waren, zerlegte das Team sie und analysierte die Reaktivität und Selektivität durch hochentwickelte Kernspinresonanz sowie Gas- und Flüssigkeitschromatographie.
Die Technik der Gruppe kann medizinischen Chemikern dabei helfen, Dutzende verschiedener chemischer Umwandlungen für eine Reihe von Anwendungen einzuleiten, von der Derivatisierung effizienterer pharmazeutischer Produkte und der Verbesserung ihrer biologischen Aktivität bis hin zur Verfolgung des Abbaus von Arzneimitteln im menschlichen Körper.
Zu den Co-Autoren gehören die Postdoktoranden Minsoo Ju und Yi Wang; Jonathan Meinhardt, frischgebackener Cornell-Absolvent; ehemaliger Postdoktorand Jesus Martinez Alvarado; und die Forscher Elisia Villemure und Jack Terrett von Genentech.
Mehr Informationen:
Zhipeng Lu et al., Regioselektive aliphatische CH-Funktionalisierung unter Verwendung frustrierter Radikalpaare, Natur (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06131-3