Neues Angriffsziel für Antibiotika verspricht Behandlung multiresistenter Superbakterien

Die Weltgesundheitsorganisation zählt Bakterien, die gegen Antibiotika resistent sind, zu den zehn größten globalen Gesundheitsbedrohungen. Daher suchen Forscher nach neuen Antibiotika, um dieser Resistenz entgegenzuwirken. Adéla Melcrová, Biophysikerin an der Universität Groningen (Niederlande), und ihre Kollegen haben herausgefunden, dass das relativ neue Antibiotikum AMC-109 die Zellmembran von Bakterien beeinflusst, indem es deren Organisation stört. Dies unterscheidet sich von den meisten anderen Antibiotika und könnte neue Wege für die zukünftige Behandlung und Arzneimittelentwicklung eröffnen. Die Ergebnisse des Teams wurden in veröffentlicht Naturkommunikation am 7. Juli.

AMC-109, entwickelt an der UiT Arctic University of Norway, hat sowohl im Labor als auch in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gegen den notorisch schwer zu behandelnden Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) gezeigt. Es wird bald am Menschen getestet (Phase 3 der klinischen Studien). Es war jedoch nicht genau bekannt, wie AMC-109 auf Bakterien wirkt.

„Ich fand es überraschend, dass niemand genau wusste, wie es funktionierte“, sagt Melcrová. „Also beschloss ich, es mir anzusehen.“

Viele Antibiotika wirken, indem sie Löcher in die Membran des Bakteriums stanzen, die eine Grenze zwischen dem Inneren und dem Äußeren des Bakteriums bildet. Diese Membran ist von entscheidender Bedeutung für die Regulierung dessen, was eindringt und was draußen bleibt, sowie für den Aufbau der schützenden Zellwand um das Bakterium.

„Die Entwickler des Medikaments, die an dieser Studie mitgearbeitet haben, gingen davon aus, dass AMC-109 wie andere Antibiotika Löcher in die Membran des Bakteriums bohrt“, sagt Melcrová. Aber das hat sie nicht gefunden.

Desorganisation führt zum Tod

Melcrová nahm die Membran von Staphylococcus aureus, die ihr von der Gruppe für Molekulare Mikrobiologie der Universität Groningen entnommen worden war. Melcrová selbst ist in der Biophysik-Gruppe von Professor Wouter Roos tätig, wo, wie sie erklärt, „wir Biologie mit Methoden aus der Physik studieren“. Zusammen mit ihrem Kollegen Sourav Maity untersuchte Melcrová die Bakterienmembran mit einem Hochgeschwindigkeits-Atomkraftmikroskop (HS-AFM), das mit einer winzigen Spitze schnell auf das Material klopft und dabei Dicke und Steifigkeit des Materials misst.

Was Melcrová und Maity mit dem HS-AFM sahen, waren kleine Bereiche mit einer höheren Membrandicke, was auf eine Art strukturelle Organisation hindeutete. Bei der Zugabe von AMC-109 zur Membran sammelten sich diese dickeren Bereiche und lösten sich dann auf. „Ein bisschen wie ein Eisberg, der schmilzt: Das Material ist noch da, aber die Struktur ist verschwunden“, sagt Melcrová. „Und offenbar reicht die Störung dieser Bereiche aus, um zum Absterben des Bakteriums zu führen.“

Klumpen: Ausnahmsweise einmal eine gute Sache

In Zusammenarbeit mit der Gruppe Molekulardynamik hat der Forscher Josef Melcr mithilfe des Martini-Kraftfelds ein Simulationsmodell der Wechselwirkung zwischen der Membran und dem Antibiotikum erstellt.

Melcrová bemerkt: „Während uns die Experimente zeigen, was passiert, ermöglicht uns eine Simulation, das, was wir sehen, zu interpretieren.“ Und die Simulation zeigte, dass der AMC-109 kleine Klumpen bildet. Anschließend infiltrieren diese Klumpen die Bakterienmembran. „Jeder Arzt würde Ihnen sagen, dass Aggregation eine schlechte Sache ist“, sagt Melcrová. „Mehrere Krankheiten werden durch die Aggregation von Proteinen verursacht, zum Beispiel die Alzheimer-Krankheit. Aber in diesem Fall ist es eine sehr gute Sache.“

Alleine würde AMC-109 auch menschliche Zellen angreifen. Durch die Verklumpung werden jedoch einige Eigenschaften im Inneren des gebündelten AMC-109 „versteckt“, wodurch es für den menschlichen Körper sicher ist.

Verstärkung anderer Antibiotika

Da nun die Wirkung von AMC-109 auf die Membran von Bakterien klarer ist, eröffnen sich neue Möglichkeiten für die zukünftige Arzneimittelentwicklung.

„Zum Beispiel“, sagt Melcrová, „könnten Medikamente entwickelt werden, die explizit darauf abzielen, die Membranstruktur zu desorganisieren.“ Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Desorganisation die Resistenz der Bakterien gegen altmodische Antibiotika zerstört. „Das ist noch eine Hypothese“, erklärt Melcrová, „aber es könnte bedeuten, dass eine Behandlung mit AMC-109 möglicherweise auch die Wirkung eines ‚klassischen‘ Antibiotikums verstärken könnte.“

„Ich freue mich, dass dieses Werk endlich draußen ist“, sagt Melcrová. „Es hat vier lange Jahre Arbeit gedauert. Wir haben viel Stress, Frustration und Streit durchgemacht, aber wir haben auch die großartigen Entdeckungen genossen und das Rätsel dieser einzigartigen Antibiotika-Wirkung zusammengefügt. Die Tatsache, dass einer der Mitarbeiter, Josef Melcr, „Da ich auch mein Mann bin, war dieses Projekt immer bei mir, auch zu Hause“, sagt Melcrová mit einem Lächeln.