Wissenschaftler haben eine neue Klasse von Verbindungen entdeckt, die möglicherweise gegen Trypanosomenparasiten wirksam sind, die beim Menschen die afrikanische Trypanosomiasis (oder Schlafkrankheit) und die Chagas-Krankheit verursachen.
Die Ergebnisse – veröffentlicht in der Zeitschrift Wissenschaft und unter der Leitung von Forschern der Universität Glasgow und Novartis Global Health (ehemals Novartis Institutes for Tropical Diseases) – enthüllen wirksame Verbindungen, die für die beiden verschiedenen Arten von Trypanosomiasen entdeckt wurden und Potenzial für die Entwicklung als neue Medikamente für diese Krankheiten zeigen.
Die Studie zeigte, dass die Verbindungen in der Lage waren, ein Mausmodell der Schlafkrankheit mit nur einer Einzeldosis zu heilen, und dass eine kurze tägliche Gabe über fünf Tage hinweg die Chagas-Krankheit in denselben Modellen heilte.
Die afrikanische Trypanosomiasis (oder Schlafkrankheit) ist eine schwere tödliche Krankheit, die in den Ländern südlich der Sahara Afrikas für rund 70 Millionen Menschen ein Risiko darstellt und bei unbehandelter oder unzureichender Behandlung ausnahmslos tödlich verläuft. Mittlerweile sind rund 7 Millionen Menschen mit der Chagas-Krankheit infiziert, die zu irreversiblen Schäden am Herzen und im Verdauungstrakt führen kann.
Derzeit sind keine Medikamente verfügbar, die die Chagas-Krankheit wirksam heilen. Bei der Schlafkrankheit hingegen gab es in den letzten Jahren einige Fortschritte in Richtung neuer Therapien.
Die Forscher zeigen in der Studie auch genau, wie die als Cyanotriazole (oder kurz CTs) bezeichneten Verbindungen Parasiten abtöten, ohne die Wirtszellen zu beeinträchtigen. Diese Verbindungen binden selektiv an ein Parasitenenzym (Topoisomerase II genannt), das für die Replikation und Erhaltung der DNA, die den lebenswichtigen genetischen Bauplan trägt, unerlässlich ist. Durch die Bindung an dieses Enzym und dessen Hemmung verursachen die Verbindungen Brüche in der DNA, die für die Parasiten tödlich sind.
Die Glasgower Gruppe unter der Leitung von Professor Mike Barrett vom Wellcome Centre for Integrative Parasitology an der School of Infection & Immunity der Universität gelang es, mithilfe einer als Metabolomik bekannten Technik mithilfe der Glasgow Polyomics-Einrichtung, die zeigte, wie DNA funktioniert, Fortschritte bei der Entdeckung dieses Wirkmechanismus zu erzielen wurde in den Zellen abgebaut. Gegen die Medikamente resistente Parasiten hatten ihre Topoisomerase-Proteinstruktur so verändert, dass sie das Medikament nicht mehr binden konnten.
Das Novartis-Team unter der Leitung von Srini Rao entschlüsselte die dreidimensionale Struktur der Topoisomerase des Trypanosoms und enthüllte, wie CTs an einen bestimmten Teil des Enzyms des Trypanosoms binden, der in der menschlichen Version fehlt.
Mike Barrett, Professor für biochemische Parasitologie an der Universität Glasgow, sagte: „Verbindungen mit dieser Wirksamkeit, die über einen neu entdeckten Mechanismus wirken, stellen einen großen Durchbruch dar. Wenn sich herausstellt, dass sie beim Menschen sicher sind und das Aktivitätsniveau beibehalten.“ an Mäusen beobachtet, könnten sie die erste wirksame Therapie der Chagas-Krankheit bieten, von der Millionen Menschen in Lateinamerika betroffen sind.“
Mehr Informationen:
Srinivasa PS Rao et al., Cyanotriazole sind selektive Topoisomerase-II-Gifte, die Trypanosomeninfektionen schnell heilen. Wissenschaft (2023). DOI: 10.1126/science.adh0614