Proteinaggregate sammeln sich im Laufe des Alterns an und werden mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder der Huntington-Krankheit in Verbindung gebracht. Eine neue Studie des Nyström-Labors an der Universität Göteborg in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns in Deutschland beschreibt einen neuartigen, technischen Ansatz, der Proteinaggregate für räumliche Manipulationen sowohl in aufkeimenden Hefezellen als auch in menschlichen Zellen zugänglich macht.
Viele neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder die Huntington-Krankheit gehen mit der Aggregation fehlgefalteter Proteine einher. Es ist jedoch unklar, ob diese Aggregate zu diesen Erkrankungen beitragen oder nicht.
Der Forschungsgruppe von Professor Thomas Nyström von der Universität Göteborg gelang es, solche Proteinaggregate auf technische Weise aus Zellen zu exportieren. Das System wurde zunächst in dem weit verbreiteten Modellorganismus, der Keimhefe, entwickelt, wurde aber auch für den Einsatz in menschlichen Zellen erweitert. Die Studie wird in der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation.
Frei von Proteinaggregaten
Die Autoren erreichten dieses synthetische zelluläre Exportsystem durch die Fusion eines aggregatbindenden Proteins mit einem auf die Tochterzelle ausgerichteten Faktor, so dass die Mutterzelle frei von Proteinaggregaten ist, wenn die Tochterzelle abgeklemmt wird. Dieser Ansatz erwies sich als wirksam im Umgang mit endogenen, altersbedingten Proteinaggregaten sowie mit mutierten Huntingtin-Aggregaten, die mit der Huntington-Krankheit in Zusammenhang stehen.
Mithilfe dieses Tochter-Targeting-Systems zeigten sie, dass der Export von mutiertem Huntingtin Hefe-Mutterzellen vor dem Zelltod schützte, was darauf hindeutet, dass große Huntingtin-Aggregate hochgiftig sein und zur Krankheit beitragen könnten, eine Eigenschaft, die vielfach diskutiert wurde.
Mögliche zukünftige Therapie
„Unseres Wissens ist dies der erste Beweis dafür, dass Proteinaggregate auf kontrollierte, technische Weise aus Zellen exportiert werden können. Mit angepassten Versionen unseres Zielsystems könnten auch andere Arten von Zellschäden aus Zellen exportiert werden“, sagt Dr. Arthur Fischbach, Postdoc und Hauptautor der Studie.
„Obwohl uns derzeit unterstützende Daten fehlen, besteht die Möglichkeit, dass das ATS-Konzept in Zukunft als potenzieller neuer Therapieansatz für neurodegenerative Erkrankungen oder zumindest für ein besseres Verständnis dieser Erkrankungen eingesetzt werden könnte. Angesichts der Dringlichkeit besteht eine starke.“ Nachfrage nach innovativen Therapien in diesem Bereich“, schließt er.
Mehr Informationen:
Arthur Fischbach et al., Künstliche Hsp104-vermittelte Systeme zur Relokalisierung von Proteinaggregaten, Naturkommunikation (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-37706-3