Jede Krankheit hat eine Proteinbasis.
Bei einigen Krankheiten wie HIV sind Veränderungen in der Proteinstruktur entscheidend dafür, wie das Virus die Zellen einer Person infiziert.
Forscher der University of Illinois Chicago (UIC) haben den Theta-Supercomputer im Argonne National Laboratory des US-Energieministeriums (DOE) genutzt, um die wesentlichen Faktoren zu finden, die eine bestimmte Strukturveränderung der HIV-Protease, einem Schlüsselprotein des Virus, steuern. Die strukturelle Veränderung wird als Klappenöffnung bezeichnet und tritt auf, wenn das Virus an ein anderes Molekül bindet, beispielsweise an ein antivirales Medikament. Das Verständnis dieser Strukturveränderung ist für die Arzneimittelentwicklung von entscheidender Bedeutung.
Der Theta-Supercomputer ist in der Argonne Leadership Computing Facility (ALCF) untergebracht, einer Benutzereinrichtung des DOE Office of Science in Argonne, die der weltweiten Wissenschaftsgemeinschaft offen steht.
„Proteine sorgen dafür, dass das Leben funktioniert. Proteine sind die Antwort auf die meisten biologischen Fragen“, sagte Ao Ma, außerordentlicher Professor für Biomedizintechnik an der UIC. „Wenn wir uns Proteine ansehen, sehen wir, dass die Struktur die Funktion bestimmt. Aber Proteine haben nicht nur eine Struktur, sie haben mehrere funktionelle Strukturen, und die Übergänge zwischen diesen Strukturen bestimmen, wie Proteine funktionieren.“
Im Rahmen der Forschung führten Ma und seine Studenten Molekulardynamiksimulationen an Theta durch, um Daten zu sammeln, die sie dann mit einer mathematischen Methode analysierten. „Das Schöne an der Methode, die wir verwendet haben, ist, dass alles auf dem zweiten Newtonschen Gesetz beruht – dass Kraft gleich Masse mal Beschleunigung ist“, sagte Ma.
Proteine sind ständig in Bewegung, aber Ma wollte wissen, welche besonderen Faktoren innerhalb des Proteins letztendlich für seine Strukturveränderung verantwortlich sind. „Proteine sind große Moleküle mit Tausenden bis Hunderttausenden Atomen und sie bewegen sich ständig. Daher ist es wichtig, dieses Problem zu vereinfachen, um zu sehen, welche einzelnen Komponenten der Bewegung die gesamte strukturelle Entwicklung bestimmen.“
Laut Ma verwenden Wissenschaftler Koordinaten, um zu beschreiben, wie sich ein Protein bewegt.
Koordinaten sind Werte, die uns helfen, die Position oder Lage eines Objekts in einem bestimmten Raum zu beschreiben. Betrachten Sie sie als eine Adresse für einen Punkt im Raum. In einem 3D-Raum, wie der Welt um uns herum, verwenden wir drei Koordinaten (x, y und z), um die Position eines Punktes zu beschreiben, wobei x die horizontale Position, y die vertikale Position und z die Tiefe darstellt. Mithilfe von Koordinaten können wir die Anordnung und Bewegung von Objekten in einem bestimmten Raum verstehen und beschreiben.
Es ist auch möglich, Koordinaten im Verhältnis zueinander zu beschreiben, die als interne Koordinaten bezeichnet werden. Interne Koordinaten konzentrieren sich auf die Abstände zwischen den Atomen, die Winkel, die durch die sie verbindenden Bindungen gebildet werden, und die Rotation von Atomgruppen um diese Bindungen. Diese internen Koordinaten bilden die Grundlage für die Reaktionskoordinaten, die Ma und seine Schüler untersuchten.
„An der Bewegung der HIV-Protease sind viele tausend Koordinaten beteiligt, aber wir konnten die sechs Reaktionskoordinaten identifizieren, die zusammen vollständig bestimmen, wie sich ihre Struktur verändert“, sagte Ma.
Die von Ma identifizierten Reaktionskoordinaten sind Kombinationen dessen, was Wissenschaftler Diederwinkel nennen. Ein Diederwinkel ist ein Innenwinkel zwischen zwei Ebenen, die aus vier Atomen bestehen, die durch drei Bindungen in einem Zickzackmuster verbunden sind.
„Stellen Sie sich vor, Sie haben eine Reihe von vier Atomen, die durch drei Bindungen verbunden sind, wie Perlen auf einer Schnur. Stellen Sie sich nun vor, dass die ersten drei Atome ein Dreieck bilden und eine Ebene bilden. Stellen Sie sich dann vor, dass die letzten drei Atome ein weiteres Dreieck bilden und eine zweite Ebene bilden „, sagte Mama. „Der Diederwinkel ist der Winkel zwischen diesen beiden Ebenen und hilft dabei, die Drehung oder Verdrehung des Moleküls um die zentrale Bindung zu beschreiben, die die beiden Ebenen verbindet.“
Das Finden der spezifischen Art und Weise, die Diederwinkel zu kombinieren, um Reaktionskoordinaten zu ergeben, gibt Wissenschaftlern ein klares Bild davon, wie die Klappenöffnung erfolgt. „Dies ist ein großer Fortschritt für das korrekte Verständnis der molekularen Mechanismen hinter diesem Virus und wird hoffentlich neue Strategien und Ziele für die Arzneimittelentwicklung hervorbringen“, sagte Ma.
Ein auf der Studie basierender Artikel mit dem Titel „Exakte Reaktionskoordinaten für die Klappenöffnung bei HIV-1-Protease“ wurde am 2. Dezember 2022 online in der veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Mehr Informationen:
Shanshan Wu et al., Genaue Reaktionskoordinaten für die Klappenöffnung in der HIV-1-Protease, Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2022). DOI: 10.1073/pnas.2214906119