Studie enthüllt neue Hinweise auf den Prozess der Zellplastizität

Forscher sind seit langem der Meinung, dass dieser Weg nicht mehr geändert werden kann, sobald eine Zelle ihren Weg der Differenzierung einschlägt und sich zu einer Hautzelle, einer Leberzelle oder einem Neuron entwickelt.

Doch in den letzten zwei Jahrzehnten haben Wissenschaftler erkannt, dass dieser Weg komplexer ist. Nun hat ein Forschungsteam der University of Michigan anhand des Zebrafischmodells herausgefunden, dass eine Schleife in den Mitochondrien des Körpers – Organellen in Zellen, die Energie für den Körper produzieren – es den Zellen ermöglichen könnte, sich auf dem Weg der Differenzierung zurückzuziehen. Ihre Ergebnisse werden im veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.

„Das Schicksal und die Differenzierung von Zellen ähneln einem Ball, der einen Hügel hinunterläuft. Der Ball ist die Stammzelle. Die Stammzelle teilt sich und wird zu einer Vorläuferzelle, die zur zukünftigen Haut-, Neuronen-, Leber- und Muskelzelle wird. Das ist nur der Ball.“ „Das Laufen von bergauf auf bergab war schon lange die Idee“, sagte Cunming Duan, UM-Professor für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie und Direktor des Bachelor-Programms für Neurowissenschaften.

„Die Leute dachten auch, dass dies auf die Regeneration erwachsenen Gewebes zutrifft. Wenn man sich die Haut schnitt oder einen Muskel verletzte, ging man davon aus, dass es diese Population erwachsener Stammzellen gab, die das Gleiche tat: Sie rollten wie ein Ball den Hügel hinunter. Aber es begann.“ In den letzten Jahrzehnten haben Forscher gezeigt, dass das zu einfach ist.“

Jetzt, sagt Duan, verstehen die Forscher sowohl, dass die Zelle den Hügel überqueren und zu einem anderen Zelltyp werden kann, als auch, dass Zellen wieder einen Hügel hinaufgehen und zu einer Vorläuferzelle werden können, um mehr Zellen zu produzieren. In der menschlichen Bauchspeicheldrüse beispielsweise produzieren Zellen, die Alphazellen genannt werden, ein Hormon namens Glucagon. Betazellen in der Bauchspeicheldrüse produzieren das Hormon Insulin. Aber Alphazellen können zu Betazellen werden.

Zellen können auch dedifferenzieren, wenn sie gestresst oder verletzt sind. Wenn sich beispielsweise eine Betazelle dedifferenzieren kann, wird sie zu einer Vorläuferzelle und produziert gesündere Betazellen.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Dedifferenzierung nicht wirklich einzigartig ist: Viele vollständig differenzierte Zellen können bei einer Gewebeverletzung wieder den Hügel hinaufrollen, sagte Duan. Auch Krebszellen weisen eine solche Plastizität auf, was ihre Behandlung erschwert.

Aber frühere Studien, die den Prozess der Dedifferenzierung untersuchten, seien in künstlichen Systemen durchgeführt worden, sagte Duan. Man kann nicht chirurgisch einen Teil des Fischherzens entfernen oder einen Teil der Leber eines Säugetiers herausschneiden und die zellulären Prozesse untersuchen. Also entwickelten Duan und sein Forschungsteam ein Modell im Zebrafisch.

In dem Modell markierten die Forscher Kalziumionen transportierende Epithelzellen mit einem grün fluoreszierenden Protein, das diese Zellen beleuchtet. Damit gelang es ihnen, diese differenzierten Zellen dazu zu bringen, wieder in den Zellzyklus einzutreten, die Zellteilung zu visualisieren und insbesondere Prozesse in den Mitochondrien zu betrachten.

Mitochondrien werden oft als „Kraftwerke“ der Zelle bezeichnet. Sie produzieren ATP, ein Molekül, das Energie in den Zellen aller lebenden Organismen transportiert. Aber Mitochondrien tun noch viel mehr, sagte Duan. Wenn sie Zucker abbauen, um ATP zu produzieren, produzieren sie auch sogenannte reaktive Sauerstoffspezies oder ROS, hochreaktive Chemikalien, die Zellschäden verursachen können.

Wenn Mitochondrien jedoch mitochondriale ROS in den richtigen Mengen freisetzen, fungieren sie als Signalmoleküle. Das Team fand heraus, dass die ATP-Produktion zunahm und die mitochondrialen ROS-Werte in diesen Zellen anstiegen, wenn die Zelldedifferenzierung und -proliferation induziert wurde.

Wenn der ROS-Spiegel ansteigt, steigt auch ein Enzym namens Sgk1 im Zytoplasma der Zelle an, das eine Rolle bei der zellulären Stressreaktion spielt. Anschließend wandert Sgk1 vom Zytoplasma in die Mitochondrien, wo es das Enzym phosphoryliert, das ATP synthetisiert und die ATP-Produktion auslöst.

Um den Einfluss dieser Schleife auf die Fähigkeit der Zelle zur Dedifferenzierung zu testen, blockierten die Forscher jeden Schritt in diesem Zyklus.

„Wir glauben, dass dies tatsächlich erforderlich ist, damit die Zelle wieder in den Zellzyklus zurückkehren kann“, sagte Duan. „Wenn wir in unserem System das Proteinenzym ATP ausschalten, wenn wir Sgk1 ausschalten, wenn wir die ROS-Produktion blockieren – wenn wir einen dieser Schritte blockieren, kann die Zelle nicht mehr in den Zellzyklus zurückkehren.“

Anschließend untersuchten die Forscher diese mitochondriale Schleife in lebenden menschlichen Brustkrebszellen und stellten fest, dass die gleichen Schritte in menschlichen Brustkrebszellen abliefen. Dies deutet darauf hin, dass es sich hierbei um einen allgemein erhaltenen Mechanismus handelt, der für die meisten Zellen nützlich ist, sagen sie.

Und Krebszellen sind eine Art von Zellen, auf die Duan und sein Team hoffen, dass die Entdeckung eines Tages zum Ziel werden könnte. Das Verständnis der Zellplastizität ist in der regenerativen Biologie für die Geweberegeneration wichtig, aber auch für Krankheiten wie Krebs.

„Krebszellen verfügen ebenfalls über diese Art von Plastizität, und sie wird als eine der größten Herausforderungen angesehen, weshalb wir Krebszellen nicht einfach behandeln können. Wenn man eine Krebsstammzelle eliminiert, kann eine andere zurückkommen“, sagte Duan.

Als nächstes hofft Duan, diese mitochondriale Schleife in anderen Zelltypen besser zu verstehen, mit der Idee, dass der Signalweg eines Tages sowohl zur Geweberegeneration als auch zur Verhinderung von abnormalem Wachstum, beispielsweise Krebs, gezielt genutzt werden kann.

„Zellen und Tiere sind viel widerstandsfähiger, als wir dachten. Sie sind viel plastischer. Früher dachten wir, sie wären irgendwie starr“, sagte er. „Mitochondrien spielen in der Zelle eine weitaus wichtigere Rolle, als wir jemals gedacht hätten. Wir haben einen sehr komplizierten Weg gefunden, der auf subzellulärer Ebene funktioniert und die Fähigkeit der Zelle bestimmt, widerstandsfähig und plastisch zu sein.“