Gesundheitsexperten benötigen dringend neue Antibiotika, um resistente Bakterien zu bekämpfen. Forscher der Universität Zürich und der Firma Spexis haben nun die chemische Struktur natürlich vorkommender Peptide verändert, um antimikrobielle Moleküle zu entwickeln, die an neuartige Ziele im Stoffwechsel der Bakterien binden.
Jedes Jahr sterben weltweit mehr als fünf Millionen Menschen an den Folgen von Bakterien, die gegen die meisten gängigen Antibiotika resistent sind. Damit bakterielle Infektionen bei Patienten weiterhin erfolgreich behandelt werden können, werden dringend neue Antibiotika benötigt. „Leider ist die Entwicklungspipeline für neue Antibiotika ziemlich leer“, sagt der Chemiker Oliver Zerbe, Leiter der NMR-Einrichtungen an der Universität Zürich. „Es ist mehr als 50 Jahre her, seit die letzten Antibiotika gegen bisher ungenutzte Zielmoleküle zugelassen wurden.“
In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Wissenschaftliche FortschritteZerbe diskutiert nun die Entwicklung einer hochwirksamen Klasse von Antibiotika, die gramnegative Bakterien auf neuartige Weise bekämpfen. Die WHO stuft diese Bakteriengruppe als äußerst gefährlich ein. Zu der Gruppe, deren Resistenz aufgrund ihrer doppelten Zellmembran besonders hoch ist, gehören beispielsweise Carbapenem-resistente Enterobakterien. An der Studie waren neben dem UZH-Team auch Forschende des Pharmaunternehmens Spexis AG beteiligt.
Natürliches Peptid, chemisch optimiert
Ausgangspunkt für die Studie der Forscher war ein natürlich vorkommendes Peptid namens Thanatin, das Insekten zur Abwehr von Infektionen nutzen. Thanatin stört eine wichtige Lipopolysaccharid-Transportbrücke zwischen der äußeren und inneren Membran gramnegativer Bakterien, wie der inzwischen emeritierte UZH-Professor John Robinson vor einigen Jahren in einer Studie enthüllte.
Dadurch reichern sich diese Stoffwechselprodukte in den Zellen an und die Bakterien sterben ab. Für den Einsatz als Antibiotikum ist Thanatin jedoch nicht geeignet, unter anderem wegen seiner geringen Wirksamkeit und weil Bakterien schnell Resistenzen dagegen entwickeln.
Die Forscher veränderten daher die chemische Struktur von Thanatin, um die Eigenschaften des Peptids zu verbessern. „Dazu waren Strukturanalysen unerlässlich“, sagt Zerbe. Sein Team baute die verschiedenen Komponenten der bakteriellen Transportbrücke synthetisch zusammen und nutzte dann die Kernspinresonanz (NMR), um zu visualisieren, wo und wie sich Thanatin an die Transportbrücke bindet und diese zerstört.
Anhand dieser Informationen planten Forscher der Spexis AG die notwendigen chemischen Modifikationen, um die antibakterielle Wirkung des Peptids zu verstärken. Weitere Mutationen wurden unter anderem vorgenommen, um die Stabilität des Moleküls zu erhöhen.
Wirksam, sicher und immun gegen Resistenzen
Anschließend wurden die synthetischen Peptide an Mäusen mit bakteriellen Infektionen getestet – und lieferten hervorragende Ergebnisse. „Vor allem bei der Behandlung von Lungeninfektionen erwiesen sich die neuartigen Antibiotika als sehr wirksam“, sagt Zerbe. „Außerdem sind sie hochwirksam gegen Carbapenem-resistente Enterobakterien, wo die meisten anderen Antibiotika versagen.“
Darüber hinaus sind die neu entwickelten Peptide weder toxisch noch nierenschädigend und erwiesen sich auch im Blut als über einen längeren Zeitraum stabil – alles Eigenschaften, die für die Zulassung als Medikament erforderlich sind. Allerdings sind noch weitere präklinische Studien nötig, bevor mit den ersten Tests am Menschen begonnen werden kann.
Bei der Auswahl der vielversprechendsten Peptide für ihre Studie achteten die Forscher darauf, dass diese auch gegen Bakterien wirksam sind, die bereits eine Resistenz gegen Thanatin entwickelt haben. „Wir sind zuversichtlich, dass dadurch die Entwicklung antibakterieller Resistenzen deutlich verlangsamt wird“, sagt Zerbe. „Wir haben jetzt die Aussicht, dass eine neue Klasse von Antibiotika verfügbar wird, die auch gegen resistente Bakterien wirksam ist.“
Mehr Informationen:
Matthias Schuster et al., Peptidomimetische Antibiotika stören die Lipopolysaccharid-Transportbrücke arzneimittelresistenter Enterobacteriaceae, Wissenschaftliche Fortschritte (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adg3683