Studie erschließt wichtige Informationen über wichtige Angriffspunkte von Medikamenten bei psychiatrischen und kognitiven Störungen, einschließlich Schizophrenie

Eine von der Monash University geleitete internationale Studie hat zum ersten Mal modernste Technologie genutzt, um neue und beispiellose Informationen darüber zu liefern, wie eine spezielle Klasse von Arzneimitteln, bekannt als „allosterische Modulatoren“, am M4-Muskarinrezeptor, einem Hauptziel für, wirkt bekanntermaßen schwer zu behandelnde psychiatrische Störungen, die mit kognitiven Defiziten einhergehen, wie etwa Schizophrenie.

Muskarinrezeptoren gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) – der größten vom menschlichen Genom kodierten Medikamentenzielklasse. Insbesondere der M4-Muskarinrezeptor-Subtyp spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Neurotransmittern wie Dopamin und Glutamat in Schlüsselbereichen des Gehirns, die an Psychosen und Kognition beteiligt sind. Allerdings war es bis vor Kurzem bekannt, dass herkömmliche Agonisten oder Neurotransmitter diese nur schwer gezielt angreifen konnten Antagonisten.

Diese Herausforderung wurde in den letzten Jahren mit der Entdeckung hochselektiver allosterischer Modulatoren für diesen Rezeptor angegangen, aber wie solche Medikamente ihre Selektivität erreichen und die M4-Rezeptoraktivität als Reaktion auf verschiedene Aktivatoren regulieren, bleibt eine große, schwer fassbare Wissenslücke hohe klinische Implikationen.

Die neue Studie, veröffentlicht in eLifeund unter der Leitung eines Forscherteams des Monash Institute of Pharmaceutical Sciences (MIPS) hat nun diese wichtige Lücke in unserem Verständnis auf molekularer Ebene geschlossen, wie allosterische Modulatoren ihre Wirkung am M4-Muskarinrezeptor vermitteln.

In dieser Studie quantifizierten die MIPS-Forscher (die weltweit führend in der Entdeckung und Entwicklung von Neuromedikamenten der nächsten Generation, einschließlich allosterischer Modulatoren, für schwer zu behandelnde psychische Erkrankungen) sind, die pharmakologischen Eigenschaften zweier unterschiedlicher „positiver“ Allosterika genau Modulatoren, allein oder in Kombination mit zwei verschiedenen Agonisten, am menschlichen M4-Muskarinrezeptor.

Das Team nutzte auch technologische Fortschritte in den Bereichen Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und Molekulardynamiksimulationen, um den ersten Beweis seiner Art für wichtige molekulare Mechanismen zu erbringen, die der allosterischen Pharmakologie zugrunde liegen, und unser Verständnis der strukturellen Grundlagen von zu verbessern allosterische Modulation des M4-Muskarinrezeptors und ebnet den Weg für die Entdeckung und Entwicklung zukünftiger allosterischer Arzneimittel.

Insbesondere zeigten die Forscher, dass die Stabilität des Ligand-Rezeptor-G-Protein-Komplexes, die durch die Konformationsdynamik zwischen diesen Stellen vermittelt wird, eine entscheidende Rolle bei der endgültigen Bestimmung der Affinität, Wirksamkeit, des Grades der allosterischen Modulation und der Mechanismen spielt, die der Speziesvariabilität allosterischer Arzneimittel zugrunde liegen. All dies hat erhebliche Auswirkungen auf die präklinische bis klinische Entdeckung und Umsetzung solcher Wirkstoffe.

Der korrespondierende Autor und MIPS Senior Research Fellow, Dr. David Thal, sagte, dass die allosterische Modulation von GPCRs ein wichtiges Paradigma in der Arzneimittelentwicklung sei; Trotz jahrzehntelanger Forschung ist ein Verständnis der allgemeinen Prinzipien, die die unzähligen pharmakologischen Wirkungen der allosterischen GPCR-Modulatoren bestimmen, auf molekularer Ebene jedoch immer noch unklar.

„Durch die Bestimmung der Kryo-EM-Strukturen des M4-Muskarinrezeptors und die Anwendung von Molekulardynamiksimulationen hat das Team einen ganzheitlichen Rahmen für weitere GPCR-Mechanismusstudien bereitgestellt und damit wiederum neue Ansätze für die Entdeckung von GPCR-Wirkstoffen eröffnet“, sagte Dr. Thal .

Professor Arthur Christopoulos, FAA FAHMS, ebenfalls korrespondierender Autor der Studie, Dekan der Fakultät für Pharmazie und Pharmazeutische Wissenschaften und Direktor des Neuromedicines Discovery Centre von Monash, sagte, die Ergebnisse hätten umfassendere Auswirkungen auf die Entwicklung neuer allosterischer Medikamente, die derzeit zur Reduzierung beitragen sollen unbehandelte Symptome im Zusammenhang mit Schizophrenie und kognitiven Störungen.

„Die überwiegende Mehrheit der Patienten mit Schizophrenie leidet an kognitiven Beeinträchtigungen, die mit keinem vorhandenen Antipsychotikum behandelt werden können, und deren Schweregrad bleibt ein wichtiger Prädiktor für die Prognose. Allerdings stagniert die Entwicklung neuer sicherer und wirksamer Behandlungen seit Jahrzehnten“, sagte Professor Christopoulos .

„Die in dieser Studie durchgeführte Forschung ist ein entscheidender Schritt zur Weiterentwicklung der nächsten Generation medizinischer Therapien und Innovationen, die einen echten Einfluss auf die Verbesserung der Gesundheit und die Rettung von Leben haben könnten.“

Dr. Celine Valant, ebenfalls korrespondierende Autorin und Senior Research Fellow am MIPS, sagte, die Ergebnisse eröffnen aufregende neue Möglichkeiten.

„Die in dieser Studie vorgelegten Erkenntnisse werden zukünftige Forschungen zur Entdeckung von GPCR-Arzneimitteln ermöglichen und möglicherweise zur Entwicklung von Arzneimitteln der nächsten Generation zur Behandlung einer Reihe von psychiatrischen und kognitiven Störungen führen“, sagte Dr. Valant.