Eine Forschungsgruppe hat herausgefunden, wie Zinktransporterkomplexe die Konzentration von Zinkionen (Zn2+) in verschiedenen Bereichen des Golgi-Apparats regulieren, und hat gezeigt, dass dieser Mechanismus das Chaperonprotein ERp44 fein abstimmt.
Die Ergebnisse, über die in der Zeitschrift berichtet wurde Naturkommunikation am 9. Mai 2023 enthüllen den entscheidenden chemischen und zellbiologischen Mechanismus, der hinter der Zinkhomöostase steckt, etwas, das zur Vermeidung tödlicher Krankheiten wie Diabetes, Krebs, Wachstumsstörungen und Immunschwäche notwendig ist.
Als Spurenelement ist Zink für unsere Gesundheit unerlässlich. Zn2+ ist für die Enzymkatalyse, die Proteinfaltung, die DNA-Bindung und die Regulierung der Genexpression von entscheidender Bedeutung, wobei fast 10 % des menschlichen Proteoms Zn2+ für ihre strukturelle Reifung und Funktion binden.
Sekretorische Proteine wie Hormone, Immunglobuline und Blutgerinnungsfaktoren werden im endoplasmatischen Retikulum (ER), einem komplexen Membrannetzwerk aus Tubuli, synthetisiert und gefaltet. Anschließend werden sie zum Golgi-Apparat transportiert und dort gereift. Dabei handelt es sich um ein aus mehreren abgeflachten Säcken namens Zisternen bestehendes Organell, das die Proteine sortiert und verarbeitet, bevor sie an einen bestimmten Bestimmungsort weitergeleitet werden. Chaperonproteine sind für die Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase und die Verhinderung der Bildung fehlgefalteter oder aggregierter Proteine in diesen Organellen von entscheidender Bedeutung.
Die bisherige Forschung der Gruppe hat gezeigt, dass Zn2+ im Golgi-Apparat eine wesentliche Rolle bei der Proteinqualitätskontrolle im frühen Sekretionsweg, bestehend aus ER und Golgi, spielt. Dieses System wird durch das ER-Golgi-Cycling-Chaperon-Protein ERp44 vermittelt.
Im Golgi-Apparat gibt es drei ZnT-Komplexe: ZnT4, Znt5/6 und ZnT7. Dennoch blieben die Mechanismen, wie die Zn2+-Homöostase im Golgi-Apparat aufrechterhalten wird, bisher unklar.
„Durch die Kombination chemischer und zellbiologischer Ansätze haben wir herausgefunden, dass diese ZnT-Komplexe die Zn2+-Konzentrationen in den verschiedenen Golgi-Kompartimenten, nämlich cis-, medialen und trans-Golgi-Zisternen, regulieren“, sagt Kenji Inaba, korrespondierender Autor der Studie und Professor am Institut für multidisziplinäre Forschung für fortgeschrittene Materialwissenschaften der Universität Tohoku. „Wir haben auch den intrazellulären Transport, die Lokalisierung und die Funktion von ERp44, kontrolliert durch ZnT-Komplexe, weiter aufgeklärt.“
ERp44 fängt unreife sekretorische Proteine am Golgi-Apparat ein, um deren abnormale Sekretion zu verhindern. Frühere Studien haben gezeigt, dass Mäuse mit unterdrückter ERp44-Expression an Herzversagen und Hypotonie leiden.
Darüber hinaus stehen viele sekretorische Zinkenzyme im Zusammenhang mit verschiedenen Krankheiten, darunter der Metastasierung von Krebszellen und Hypophosphatasie. Diese Enzyme sind auf die Golgi-residenten ZnT-Komplexe angewiesen, um Zn2+ für die enzymatische Aktivität zu erwerben. Bei männlichen Mäusen mit ZnT5-Unterdrückung kam es zu Todesfällen aufgrund von Herzrhythmusstörungen, daher besteht möglicherweise eine Relevanz der Zn2+-Homöostase für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
„Unsere Ergebnisse werden uns helfen, den Mechanismus zu verstehen, durch den Störungen der Zn2+-Homöostase im frühen Sekretionsweg zur Entwicklung pathologischer Zustände führen“, fügt Inaba hinzu.
Die Gruppe hofft, dass die in ihrer Studie verwendeten Strategien ein umfassenderes Bild der Mechanismen zeichnen können, die der Aufrechterhaltung der intrazellulären Zn2+-Homöostase zugrunde liegen, und empfiehlt zukünftige Studien, die Zn2+ in anderen Organellen wie den Mitochondrien und dem Zellkern messen können.
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Yuta Amagai et al.: Die von Golgi-residenten Mitgliedern der ZnT-Familie gesteuerte Zinkhomöostase reguliert die ERp44-vermittelte Proteostase an der ER-Golgi-Schnittstelle. Naturkommunikation (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38397-6